摘要：该研究提出基于三维原子云的蛋白质结合口袋相似性度量方法，通过构建128维动态拓扑模型（整合原子坐标、局部电荷梯度与溶剂化特征） 实现跨靶标配体预测。创新性体现在采用等变图卷积网络提取旋转不变性特征，结合多头注意力机制识别热点区域（如ATP结合位点的磷酸识别环） ，语义相似度与结合自由能显著相关（r=0.91） ；开发原子云配准算法量化口袋相似性，当评分＞0.72时配体迁移成功率提升3.2倍，成功预测β-内酰胺酶突变体耐药性增强机制（水解自由能降低5.8 kcal/mol） ；应用于双特异性抗体设计，优化CD3/抗原结合口袋的静电互补性（ΔΦ＜8 mV） ，候选分子亲和力达pM级。该技术为抗耐药药物研发提供了高精度计算工具。

关键词：三维原子云；蛋白质结合口袋；相似性度量；配体预测

中图分类号：TP391" " " 文献标识码：A

文章编号：1009-3044（2025）19-0020-03

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0 引言

随着生物信息学和计算生物学的发展，蛋白质-配体相互作用的研究日益受到重视。蛋白质结合口袋作为药物靶点的重要组成部分，其结构和功能的精确理解是新药研发的关键[1]。传统的结合口袋分析方法往往依赖于静态的结构信息，难以有效捕捉口袋在不同构象下的动态特性和相互作用模式。因此，开发一种能够综合考虑口袋几何特征、化学性质及其动态变化的分析方法显得尤为重要。针对构象漂移引发的药物失效问题（如HIV蛋白酶耐药突变体） ，本研究提出时空融合的原子云编码框架——通过几何等变网络提取旋转/平移不变性特征，结合门控循环单元捕捉纳秒级构象波动（频率0.15 ps⁻¹） 。……