陈龙香 王翔锋 谢芳 廖欢欢 罗慧琴

[摘要] 全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）是机体遭受打击所产生的失控性全身性炎症反应。未治疗或治疗失败的SIRS最终发展为多器官功能障碍综合征，甚至导致患者死亡。在SIRS的发生发展过程中，体内不同生物标志物可发生急剧变化，且在不同时期指标水平存在明显差异。对相关生物标志物的合理选择及准确检测有利于早期干预SIRS，避免疾病进展和严重的器官功能损害，对改善患者预后十分关键。本文旨在探讨生物标志物预测和诊断SIRS的价值，以期为SIRS的临床诊疗提供依据。

[关键词] 生物标志物；全身炎症反应综合征；诊断

[中图分类号] R364.5；R446.1    [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.13.031

全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）是由感染、创伤、手术和恶性肿瘤等应激源引起的非特异性过度防御反应，最终导致不受控制的炎症反应[1]。感染性或非感染性因素作用于机体产生大量细胞因子，引起自身放大连锁反应，炎症介质过度释放引起SIRS，病情不断进展可形成多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），甚至导致患者死亡。SIRS是MODS发病的重要基础，MODS是临床危重病患者最重要的死亡原因之一，病死率高达44%～76%[2]。因此，SIRS的早期诊断和提前干预对阻止其进展尤为重要。但仅凭临床标准无法反映SIRS治疗期间的病因改变。生物标志物的合理选择有利于SIRS的早期诊断，是SIRS诊疗的前提和基础。本文就生物标志物在SIRS诊断中的价值予以阐述。

1  细胞因子

细胞因子主要由免疫细胞受刺激而分泌。细胞因子负责在细胞间传递信息，是具有广泛生物学活性的小分子蛋白，在调控机体炎症反应方面起关键作用。白细胞介素（interleukin，IL）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、干扰素等多种细胞因子参与SIRS病理生理演变过程。细胞因子是早期预警SIRS灵敏有效的指标，相关细胞因子的表达水平有助于评估SIRS的严重程度和预后情况。

1.1  IL-1β

IL-1β主要在炎症和免疫中发挥作用。IL-1β在血浆中的半衰期约88h，相对稳定。相关研究显示IL-1β是预测患者发生SIRS的潜在指标；IL-1β可提示创伤后SIRS的危重程度，早期采取干预手段，防止过度炎症反应[3]。同时检测IL-1β、IL-6、损伤严重程度评分等指标有助于多发伤和SIRS严重程度及预后的判断。IL-1β较常规炎症指标更能反映机体炎症反应的严重程度，但单一指标缺少足够的说服力，探究联合指标可更好预判和诊断SIRS。

1.2  IL-6

IL-6是炎症反应过程中的“排头兵”。在炎症感染或损伤后6h左右，IL-6水平升高，一般持续24～48h，是急性感染早期诊断和病情评估的关键指标[4]。Volpin等[5]研究發现各种损伤引起的SIRS患者的IL-6水平明显高于对照组，且其水平高低与病情严重程度有显著相关性。IL-6是早期反映组织损伤的介导物，处于炎症调控的枢纽位置，与损伤后SIRS的发生发展有密切联系，可作为SIRS诊断、进展和预后的判断指标。

1.3  IL-10

IL-10是强有效的抗炎细胞因子，可抑制IL-6、TNF-α等促炎因子的合成与释放，维护细胞因子网络平衡，是紧要的负反馈调节机制。已有研究表明，从SIRS到MODS IL-10水平显著升高，经治疗后IL-10水平下降幅度也更明显。Potjo等[6]研究证实SIRS患者IL-10水平显著升高，在脓毒症中表现出更强烈的抗炎反应，IL-10被确定为鉴别SIRS和脓毒症的最佳生物标志物，但IL-10在预测总死亡率方面不及IL-6。另一项研究显示IL-10在非感染性SIRS组和脓毒症组中均提示高水平，均表现出较高敏感度和特异性，表明IL-10是SIRS和脓毒症诊断的敏感指标之一，也是病情严重程度和死亡的预测因子之一[7]。

1.4  IL-27

IL-27是近年来新发现的具有抗炎和促炎双重作用的细胞因子，其在炎症疾病诊断中有重要意义。研究证实血清IL-27水平在SIRS组和脓毒症组患者中均高表达，但脓毒症患者升高的程度更显著，脓毒症死亡组患者IL-27水平高于存活组，IL-27有助于SIRS和脓毒症的早期诊断和预测预后[8-9]。虽然单独检测IL-27对脓毒症已有较高的诊断价值，但研究表明其联合降钙素原（procalcitonin，PCT）等其他炎症指标检测有更高的诊断效率，有助于该疾病的尽早诊断和干预[10]。

1.5  TNF-α

TNF-α是炎症反应的核心细胞因子[11]。研究表明TNF-α可诱导调节最初的SIRS产生，是最早出现异常的敏感指标之一，其血清中水平的高低与SIRS、MODS的严重程度有显著相关性。刘雅静[12]研究表明TNF-α可作为儿童SIRS早期诊断的准确生物指标。另一项研究指出，TNF-α是导致SIRS患儿治疗失败的独立危险因素，TNF-α表达水平可直接影响患儿的预后，有助于SIRS的早期诊断和预后评估[13]。

2  C反应蛋白

C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是炎症反应标志物，在创伤、感染性休克等严重应激下可大量释放，1～2d达峰值，与感染程度呈正相关。随着CRP水平的升高，全身炎症反应不断加重，经治疗控制炎症后，CRP水平下降。Talebi-Taher等[14]研究发现CRP在脓毒症和SIRS的鉴别诊断中具有较好的价值。国内研究表明CRP水平在SIRS患者中显著升高，与SIRS评分、MODS发生率和病死率呈正相关，表明CRP水平可作为SIRS及其病情严重程度的诊断因子。CRP与IL-6变化的意义基本一致。

3  血清PCT

PCT在健康人群中处于极低水平（<0.1ng/ml），当出现严重细菌感染时，PCT水平升高。Meynaar等[15]研究表明PCT是鉴别SIRS和脓毒症的最好指标。血清PCT水平是SIRS患儿院内死亡的独立危险因素，对SIRS患儿病情预后有较高临床价值。CRP和PCT是目前诊断炎症感染应用广泛、参考价值高的指标。随着研究的不断深入，二者表现出局限性，如干扰因素多、检测特异性低、难以鉴别感染性与非感染性病因等，因此有必要探索多指标联合检测以提高其临床诊断效能。

4  D-二聚体

已知在多种疾病中可见D-二聚体水平增高，包括血栓形成、弥散性血管内凝血和炎症性病变等[16]。研究表明，发生SIRS时，可引起凝血-纤溶-炎症-血管内皮损伤等连锁反应，导致D-二聚体水平升高。张赤等[17]研究指出，炎症因素对D-二聚体水平影响最大，提示SIRS患者通过急性炎症因子激活凝血系统导致微血栓形成。D-二聚体被视为反映体内SIRS时高凝状态及预后的生物学指标。

5  高迁移率族蛋白B1

高迁移率族蛋白B1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）是SIRS重要的晚期致炎细胞因子，可介导感染、组织损伤和炎症反应[18]。HMGB1可刺激炎症细胞活化，招募炎症细胞，进行信号传导，促进炎症因子分泌，向炎症部位聚集，造成组织损伤，在SIRS和脓毒症等引起的危重病损伤过程中起关键作用。肖锦华等[19]研究表明，HMGB1和TNF-α相互诱生并相互作用，参与严重烧伤后SIRS的病理生理过程，有助于烧伤后SIRS的早期诊断、病程监测及预后判断。

6  血清淀粉样蛋白A

血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）是正向急性时相反应蛋白，参与机体的多种炎症反应。SAA在炎症早期4～6h内水平升高，升高幅度差异性明显；局部炎症可升高10～100倍，严重时甚至可在24h内升高1000倍，敏感度较高，随着炎症控制、病情好转而逐渐回落，可作为感染性疾病诊断、炎症治疗监测和预后随访的炎症指标[20-21]。李芬等[22]研究发现，SAA水平在SIRS组、脓毒症组及严重脓毒症组患者中均明显升高，严重脓毒症组患者SAA水平升高更显著，疾病越严重，数值越大；连续监测该指标，治疗结束时，该项指标提示下降。Yu等[23]研究显示，当SAA>164.757mg/L时，预测SIRS脓毒症患者预后的敏感度为94.4%，特异性高达100%。可见，SAA对SIRS、脓毒症均具有预测价值，有助于指导临床工作。SAA来源细胞种类多，缺乏特异性，不同感染性疾病中差异性不大，但其敏感度高，微弱炎症刺激即出现反应，在SIRS诊断和早期干预中发挥重要预警作用。

7  瘦素

瘦素是主要由脂肪细胞产生的激素，在下丘脑中枢发挥作用，参与炎症反应过程，可调节细胞因子的产生、免疫细胞的增殖和内皮功能。瘦素不仅可促进炎症级联反应，还可预防败血症的有害后果，如多器官衰竭和死亡[24]。研究证实，血清瘦素可作为感染性疾病和败血症的诊断和预后标志物[25]。血清瘦素阈值为38μg/L，与血清IL-6和TNF-α水平密切相关，便于区分败血症和非感染性SIRS（敏感度为91.2%，特异性为85.0%）[26-27]。Karampela等[28]研究发现，由感染引起的SIRS败血症患者的血清总瘦素水平显著高于对照组，且血清总瘦素水平与败血症严重程度评分呈正相关，较高的循环总瘦素可独立预测危重患者的28d生存率。

8  内皮细胞标志物

血管内皮细胞损伤是SIRS发生的关键致病环节，血管内皮细胞与细胞因子相互作用可促成SIRS的发展和演变。血管内皮细胞过度激活及功能障碍直接参与SIRS的病理生理过程，因此，血管内皮细胞相关标志物可作为SIRS的生物标志物。

8.1  血管生成素Ⅱ

现有研究证实，SIRS组患者的血管生成素Ⅱ（angiopoietinⅡ，AngⅡ）（中位数19.3ng/ml）显著高于健康组（7.6ng/ml），SIRS和脓毒症患者血浆中AngⅡ水平升高与疾病严重程度和预后相关[29]。AngⅡ可预测SIRS和脓毒症危重患者的28d死亡率[30]。AngⅡ的早期检测与SIRS危重患者死亡和器官功能障碍有关，且独立于同时检测的炎症标志物[31]。

8.2  可溶性E-选择素、P-选择素

可溶性E-选择素、P-选择素可介导白细胞和内皮细胞间的相互作用，在SIRS病理过程中，二者大量表达，临床意义相似。研究发现感染性SIRS患者的可溶性E-选择素水平显著高于非感染性SIRS患者[32]。另一研究发现，可溶性E-选择素水平在有菌血症新生儿中高于无菌血症的新生儿[33]。可溶性E-选择素是SIRS患者预后的生物标志物，其水平较高且具有致命性，在早期识别SIRS和评估病情严重程度中作用显著。

8.3  可溶性细胞间黏附分子-1

血清可溶性细胞间黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）是区分重症监护病房患者SIRS感染性和非感染性病因的良好生物标志物。在入住重症监护病房时，感染性SIRS患者的sICAM-1水平显著高于非感染性SIRS患者。多变量分析显示，sICAM-1与28d的死亡率显著且独立相关[32]。血清sICAM-1是一种可靠的生物标志物，可用于分类感染性SIRS患者与非感染性SIRS患者。上述内皮标志物均没有标准化，需明确临界值，以便为临床服务。

9  新兴生物标志物

其他处于研究阶段的用于鉴别或诊断SIRS的新兴生物标志物包括：①可溶性髓样细胞触发受体-1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-1，sTREM-1）：血浆sTREM-1在区分脓毒症和SIRS方面有中等程度的诊断价值[34]。Meta分析结果表明，循环中sTREM-1显示出鉴别败血症与SIRS的高敏感度和中度特异性，且在预测败血症患者28d死亡率方面，敏感度为80.0%，特异性为75.0%[35]。因此，sTREM-1在SIRS和败血症中具有鉴别、诊断及预后预测价值。②诱饵受体3（decoy receptor 3，DcR3）：在3.24ng/ml的临界值下，DcR3可预测感染性SIRS，敏感度为96.0%，特异性为82.6%[36]。DcR3可快速区分重症监护病房脓毒症和非感染性SIRS。血清DcR3具有较高的特异性和敏感度，可作为SIRS、脓毒症的新生物标志物。③可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体：其在鉴别败血症和SIRS方面具有诊断价值，鉴别败血症与SIRS的曲线下面积为0.81，敏感度和特异性分别为67.0%和82.0%[37]。

10  小结

SIRS的诊断标准不够严谨，未能鉴别无并发症和引起器官功能障碍的炎症反应，诊断有滞后性，可能延误最佳治疗时机。目前，已有研究确定的生物标志物对SIRS有一定的预测及诊断价值，但许多生物标志物在SIRS早期识别中缺乏特异性，难以区分感染性与非感染性病因及病情演变分期，单一生物标志物难以实现对SIRS全谱的精准描述，迄今未有理想的生物标志物可充分满足临床需求。因此，研究SIRS时不同生物标志物体内变化规律，确定最佳检测时点和统一截断值，寻求高敏感度和特异性的独立性指标或探索不同生物标志物最佳联合应用模式实现早期、快速、準确诊断，仍是未来颇具潜力的研究发展方向。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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