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脓毒症脑病病理机制及生物标志物研究进展

2024-05-19卢利海郑梓浩夏春晓张思泉

现代实用医学 2024年2期
关键词:胶质脓毒症功能障碍

卢利海,郑梓浩,夏春晓,张思泉

脓毒症相关脑病(sepsis associated encephalopathy,SAE)是脓毒症常见中枢系统并发症,又称脓毒症脑病(septic encephalopathy,SE)。SAE 发生并非是中枢神经系统的直接感染,而是由炎症反应引起的弥漫性大脑功能障碍,其发病机制尚未明确,可能涉及到多种病理生理机制,包括神经递质改变、神经炎症反应、氧化应激损伤等[1],临床表现主要为睡眠觉醒障碍、谵妄、认知功能障碍、意识障碍甚至昏迷。目前SAE 缺乏统一客观的诊断标准,并缺乏特异性治疗方法[2-3]。本文就SAE 的相关生物标记物的研究进展进行系统综述。

1 神经递质改变

代谢紊乱是脓毒症的突出表现,大脑中氨基酸和神经递质水平随全身氨基酸代谢障碍发生改变,其中抑制性或兴奋性神经递质及受体的数量和活性可能受影响,各种神经递质参与了SAE的发生过程,特别是多巴胺能-肾上腺素能、-氨基丁酸(-aminobutyric acid,GABA)和胆碱能[4]。

副交感神经系统如迷走神经通过抑制脓毒症期间全身炎症因子释放,抑制炎症过程,在SAE 发生中起到重要作用,胆碱能神经递质障碍可能是SAE谵妄症状的部分原因。在脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)注射与CLP两种脓毒症小鼠模型中,通过激活海马胆碱能神经可以改善脓毒症小鼠神经认知能力[6]。危重症患者血清较高的乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)活性与谵妄发生有关,与出院后长期认知功能障碍无关[7]。

2 神经炎症反应

脓毒症期间,全身炎症反应引起促炎因子分泌增加,导致内皮细胞功能障碍,改变毛细血管通透性,破坏血脑屏障,激活神经胶质细胞,触发-系列神经炎症反应,最终损伤神经结构。其中,调节炎症反应的小胶质及星形胶质细胞在SAE 中发挥关键作用[1]。

全身炎症反应是脓毒症的突出病理生理机制。常见的炎症指标如C-反应蛋白(C-reaction protein,CRP)、TNF-a、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-8、IL-10 与SAE 存在一定联系,但这些指标并不能区分脓毒症和非脓毒症引起的全身炎症反应[8]。

内皮细胞功能障碍及血脑屏障破坏是SAE重要病理生理机制。血管细胞粘附分子-1(vascula1 cell adhesion peptide-1,VCAM-1)及细胞间粘附分子-1(intercellular cell adhesion molecule,ICAM-1)在炎症反应期间与内皮细胞上受体连接,使内皮屏障功能减弱。SAE 患者血清ICAM-1 和VCAM-1 水平高于单纯脓毒症患者,但其在SAE 中的具体机制仍待进一步研究[9]。利钠肽家族中C型利钠肽(C-typenatriuretic peptide,CNP)及其氨基末端前肽(N-terminalpro-brain natriuretic peptide,NT-proCNP)在中枢神经系统中高度表达,在炎症反应时释放增多[10],SAE 患者血浆NTproCNP 水平在第1 天达到峰值,并随时间下降[11]。

星形胶质细胞反应增生,能够分泌多种介质,调节血脑屏障通透性,参与神经炎症反应。S100B 在星形胶质细胞中高度表达,参与细胞凋亡、增殖、分化、炎症等过程,目前研究较为广泛,是诊断和监测SAE 患者较好的生物标志物[12]。但其在各类神经损伤疾病中均可升高,并非SAE特异的生物标记物[13]。神经胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)是一种中间脱落蛋白,在星形胶质细胞中高度表达,其血清水平与星形胶质细胞激活程度高度相关[14]。研究表明,SAE 组患者血清GFAP 浓度高于无SAE 组,最佳临界值为0.532 ng/ml,敏感度和特异度为81.80%和61.10%,GFAP水平较高的患者长期日常活动较差[15]。

小胶质细胞激活是SAE 常见的神经病理特征。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)是一类锌依赖的内肽酶,MMP-9 在活化的小胶质细胞高度表达,在SAE 患者中血清水平增高,表明血脑屏障通透性发生改变[16]。

神经结构受损是SAE 的显著改变,可影响SAE患者临床症状及长期预后。神经元特异度烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)是神经内分泌细胞和神经元所特有的一种酸性蛋白酶,NSE 与S100B 类似,可作为缺血缺氧、感染中毒等各类评价神经细胞损伤程度的敏感指标[12]。Tau 蛋白是一种微管相关蛋白,在缺氧、创伤等应激条件下表达增加,若其水平持续增加可表明神经持续受损。SAE 患者血清tau 蛋白水平显著高于非SAE 组,其预测脓毒症患者28 d 死亡率价值较高,敏感性与特异性分别为81.1%与86.1%[17]。神经纤维丝轻链(neurofilament light chain,NfL)是轴突主要的细胞骨架蛋白,在病理条件显著表达,与神经病变程度密切相关,SAE患者脑脊液NfL 水平较非SAE 患者高,且血清NfL 值愈高,长期功能预后愈差[18]。目前研究指出NfL 仍需进一步证明是否与脓毒症患者长期认知功能相关,以及区分SAE 不同亚型、预测相关神经元损伤[19]。MicroRNA(miR)是一种内源性非编码RNA,参与调控细胞分化、代谢、增殖和凋亡等生理过程。在SAE大鼠模型大脑及血清中miR-370-3p 表达增加[20]。

3 氧化应激损伤

氧化应激可能是SAE发生的分子基础,脓毒症诱导的活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮(reactivenitrogenspecies,RNS)的失衡刺激脂质过氧化反应,抑制大脑、血管和功能组织抗氧化循环,导致线粒体功能障碍[21]。神经系统氧化应激过程主要包括六个主要部分:抗氧化功能障碍、脂质过氧化、炎症反应、NO消耗、线粒体功能障碍及细胞凋亡,它们在不同程度上相互作用,最终影响脓毒症患者的大脑功能。

抗氧化功能障碍是氧化应激损伤的重要机制,人体内具有多种抗氧化系统抵消自由基的形成。抗坏血酸(vitamin C)可减轻内毒素诱导的炎症介质产生,调节内皮功能及通透性,其水平在SAE 患者中显著降低,但其在治疗方面进展甚微,脓毒症患者接受抗坏血酸治疗后,无谵妄天数及谵妄发生率与对照组无显著差异,长期认知及心理功能没有明显改善[22]。4-羟基苯乙酸(4-hydroxyphenylacetic acid,4-HPA)可提高抗氧化酶水平,具有潜在的抗氧化作用,脓毒症患者血清4-HPA 浓度与意识障碍严重程度存在相关性,并随意识障碍加重而降低[23]。

脂质过氧化在包括细胞凋亡、坏死下垂和铁下垂等几种类型的细胞死亡中发挥不同作用,可加剧脓毒症炎症、器官损伤和致死率。过氧化物水平(lipid peroxidation,LPO)在SAE 患者血清和脑脊液中显著升高,提示脂质过氧化是SAE 一种潜在生物标记物以及致病机制。全身炎症反应是脓毒症中重要的病理生理机制,目前研究尚未区分炎症相关氧化应激与神经炎症反应。

NO消耗是氧化应激损伤的重要机制,自由基NO是血管舒张、神经传递、炎症反应和细胞免疫反应等不同生理过程的关键介质,在疾病条件下,超氧自由基产生增加,导致NO 快速消耗,产生强效氧化剂,增强氧化应激反应。脓毒症早期脑血管内皮细胞中衍生的NO 表现出促氧化作用,加重内皮细胞氧化应激损伤,导致脓毒症大脑功能障碍[24]。

线粒体功能障碍是氧化应激损伤的突出机制,氧化应激通过线粒体功能障碍损害大脑氧化代谢,促进神经元生物能量衰竭,最终导致脓毒症患者大脑功能障碍。在脓毒症期间,大鼠中枢神经系统线粒体功能受损,持续的线粒体功能障碍与长期认知障碍相关,自噬激活剂和线粒体激活剂能够增加脑ATP 水平和氧气消耗,并改善长期认知障碍[25]。

细胞凋亡及自噬是一系列氧化应激损伤的结果,并加剧脓毒症患者大脑功能障碍。在SAE 相关损伤中,海马体是最易受到影响的区域,即使是与脓毒症相关的短期细胞凋亡,也可导致长期认知障碍。长链非编码RNA NEAT1(LncRNA nuclear-enriched abundant tran 1,LncRNA NEAT1)通过正向调节核因子B(nuclear factor-kappa B,NF-B)促进脓毒症小鼠脑损伤,转染其抑制剂可以减轻这种损伤[26]。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

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