基于属性层次模型和加权TOPSIS 法的注射用紫杉醇（白蛋白结合型）药物利用评价标准建立与应用*

2024-05-07高尔云段晓玲

中国药业 2024年8期

张婷，高尔云，王坚，段晓玲

（安徽省马鞍山市人民医院，安徽马鞍山 243000）

近年来，紫杉类药物因具有疗效显著、作用时间长的优点而在癌症治疗中广泛应用［1］。其中常用的紫杉醇，基本不溶于水，故其注射液中的溶剂多为聚氧乙烯蓖麻油，但易发生超敏反应，严重影响疗效［2-3］。注射用紫杉醇（白蛋白结合型）通过纳米技术将人血清白蛋白与紫杉醇结合，水溶性更高，可有效降低紫杉醇所致不良反应发生率［4］。随着该药在我院的广泛应用，其不合理用药情况也开始增多。因此，创建该药利用评价标准对于指导临床医师合理用药有重要意义。目前，逼近理想解排序（TOPSIS）法已广泛用于药物利用评价（DUE）［5］，能评价临床药物应用的合理性［6-7］，但未对各评价指标进行权重赋值。为使评价结果更简明、准确、合理，故将TOPSIS法与属性层次模型（AHM）相结合。基于此，本研究中通过基于AHM 和加权TOPSIS法对我院注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的临床用药合理性进行回顾性评价，为该药的临床合理应用提供借鉴。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过我院医院信息系统（HIS）随机选取2021年1月至2022年12月采用注射用紫杉醇（白蛋白结合型）治疗的病历326份（涉及患者326例，用药信息及临床资料完整）。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 DUE 标准建立

以注射用紫杉醇（白蛋白结合型，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20183378，规格为每瓶100 mg）药品说明书为基础，并参考《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2019年版）》［8］，《抗肿瘤药物处方审核要点》［9］，《超药品说明书用药目录（2020年版新增用法）》［10］，《抗肿瘤药物处方审核专家共识》（肝癌［11］、结直肠癌［12］、肺癌［13］），注射用紫杉醇（白蛋白结合型）相关诊疗指南，并检索中国知网、维普、万方、PubMed数据库及美国国立综合癌症网络（NCCN）中相关文献，结合我院临床药物应用的实际情况拟订DUE 标准草案。并以前期医嘱或处方点评过程中发现的问题，对DUE 标准草案的可行性、实用性及科学性进行修改，再通过医院药事管理与药物治疗学委员会相关专家研讨，制订该药的DUE标准。DUE标准中涉及适应证、用量用法等12项内容。其中合理赋10分，不合理赋0分。详见表1。

表1 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）DUE标准Tab.1 Criteria for DUE of Paclitaxel for Injection（Albumin Bound）

1.3 数据库建立及指标相对权重

采用Excel 软件统计326 例患者的临床用药资料，建立数据库，其中，DUE 标准中评价指标为12 个，分别以X1，X2，…，X12替代。并通过AHM 确定上述评价指标的相对权重。μij指标为第i 个评价指标相对于第j 个评价指标的重要程度值（i ≠j），满足μji+μij=1，且μji≥0，μij≥0。式（1）是分段函数，g（x）值会随着变量x的变化而变化；式（2）是以Q为变量i的函数集合，当Q为非空集合时，变量i均可获得与之相对应的i和j值；当式（3）成立，则表明矩阵一致性检验合格；式（4）中Wj为第j个评价指标的相对权重。

1.4 临床用药的合理性评价

采用TOPSIS 法。汇总患者用药情况，创建数据矩阵。并通过式（5）、式（6）统计出最优方案及最劣方案，采用式（7）统计出各评价指标的相对接近程度。其中12个评价指标中最优方案赋值10 分，最劣方案中赋值0 分，相对接近程度系数（Ci）值越接近100%表明用药合理性越高；≥80.00%为用药合理，60.00%～<80.00%为用药基本合理，<60.00%为用药不合理。

2 结果

2.1 各评价指标的权重

12 项指标的AHM 分析结果符合一致性检验。详见表2。

表2 评价指标的权重（%）Tab.2 Weights of evaluation indicators（%）

2.2 各评价指标的评分总和

结果见表3。可见，不合理用药主要集中在适应证、治疗周期内血常规监测、用量用法等方面。

表3 各评价指标的评分总和（n=326）Tab.3 Total score of evaluation indicators（n = 326）

2.3 用药合理性评价

纳入326 份病历中，Ci介于47.70%～100.00%，≥80.00%的有173份（53.07%），60.00%～<80.00%的有135份（41.41%），<60.00%的有18份（5.52%）。

3 讨论

3.1 总体DUE 分析

为研究注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的临床用药合理性，本研究中参考了临床相关的诊疗指南、标准及循证医学方面的资料，其中药品说明书为临床用药的主要参考依据。但由于肿瘤疾病较复杂，药品说明书常滞后于临床实践及医学研究，超药品说明书用药不可避免，因此，通过制订符合本院的DUE 标准可更好地规范用药。结果326份病历的Ci表明我院使用注射用紫杉醇（白蛋白结合型）总体较合理。但Ci< 60.00%的有5.52%，且该类病历中存在部分评价指标总评分偏低，提示存在部分不合理用药现象，主要集中在超适应证用药、治疗期间血常规监测、用量用法3个方面。

3.2 具体DUE 效果分析

3.2.1 超适应证用药

本研究中该药应用较多且具有循证医学支持的超适应证为转移性或局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。《中国临床肿瘤学会（CSCO）常见恶性肿瘤诊疗指南2020》［14］指出，该药与卡铂联合是一线治疗晚期NSCLC 的新方案，效果较好。NCCN 临床实践指南［15］指出，对多西他赛或紫杉醇预处理不耐受或经预处理后仍发生超敏反应的肺癌患者可使用该药代替。此外，美国食品和药物管理局（FDA）批准该药与卡铂联合可用于一线治疗转移性或局部晚期NSCLC［16］。基于上述循证医学证据，可认为该药与卡铂联合一线治疗转移性或局部晚期的NSCLC 为有循证医学证据支持的超适应证用药。本研究中部分胰腺癌患者采用该药治疗，为超适应证用药治疗范畴。而2013年版NCCN 诊治指南中，将吉西他滨与该药联用于一线治疗转移性胰腺癌的标准Ⅰ类方案［17］，该联合用药为《胰腺癌综合诊治指南》（2018版）中推荐的新化疗辅助方案。中国抗癌协会胰腺癌专业委员会、日本胰脏学会（JPS，2016 版）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO，2015 版）指南均推荐该药治疗转移性或局部晚期胰腺癌疾病。此外，美国FDA 也批准将该药与吉西他滨联用作为一线治疗转移性胰腺癌的新方案。目前还有大量的临床循证医学证据（推荐等级Ⅱa，证据等级B）证实两药联用治疗转移性胰腺癌［18-20］可提高疗效，减少不良反应，为合理用药范畴，推荐临床使用。

本研究中部分超适应证（包括食管癌）用药无循证医学证据。颜芳等［21］研究发现，该药联合奈达铂治疗晚期食管鳞癌的客观缓解率为67.7%，疾病控制率为96.8%，但中位总生存期仅为9.4 个月。朱林等［22］的研究发现，该药联合顺铂方案与放射治疗同步治疗的效果较好。目前，虽临床研究中有部分循证医学证据，但均为回顾性分析，尚未有随机、多中心、前瞻性的大数据临床研究论证该药治疗食管癌的效果，而药品说明书、临床规范或相关指南也未提及，因此，该药目前用于治疗食管癌的循证医学证据等级较低。

3.2.2 治疗期间血常规监测

骨髓抑制为该药的剂量限制性及剂量依赖性毒性［23］。患者治疗前其外周血中性粒细胞绝对值计数应大于1 500/mm3，在用药期间需定期监测其血常规，并参考其骨髓抑制程度调整后续用药剂量。本研究中治疗期间血常规监测不合理，原因可能是由于我院化学药物治疗（简称化疗）患者过多，床位周转过快，多数患者在化疗结束后若无其他特殊情况，会让其及时出院，从而错过了血常规监测。通常情况下，患者在化疗后7～14 d出现中性粒细胞计数值低谷，患者出院后，医师应嘱其定期监测血常规，一旦出现异常，要及时就近就医。

3.2.3 用法用量不合理

本院该药用药范围较广，体现出精准治疗、个体化用药的理念。医嘱中该药用量小且为预注射，尤其对初次采用该药治疗的患者，主要是监测其耐受性及不良反应，充分体现出本院医师有很好的安全意识及丰富的临床经验。但部分方案用3周方案代替了单周治疗方案，该用法尚未获得证实。HUANG 等［23］观察了该药与顺铂联合治疗转移性鼻咽癌的临床疗效，并探究了患者的最大耐受剂量。其以21 d 为1 个治疗周期，结果显示，260 mg/m2（d1）、140 mg/m2（d1，d8）、100 mg/m2（d1，d8，d15）方案的疗效及安全性无明显差异。因此，用3周方案代替单周治疗方案尚需等级较高的循证医学证据，应谨慎用药，避免降低疗效。