丁海华，陈道俊，王 华，张云玲△

（1. 安徽省胸科医院药剂科，安徽 合肥 230022； 2. 安徽医学高等专科学校医学技术学院，安徽 合肥 230601； 3. 安徽省胸科医院结核科，安徽 合肥 230022）

多数慢性病患者一般需同时使用多种药物治疗，临床医师疾病诊疗过程中易忽视由此产生的药物相互作用。研究显示，部分具有临床意义的不良潜在药物相互作用（pDDI）与住院时间延长、医疗成本增加及不良的生活质量和治疗结局有关［1］。伏立康唑属第2代三唑类抗真菌药，是治疗侵袭性肺曲霉菌病的首选药物［2］。其在体内通过肝脏细胞色素P450（CYP450）以非线性动力学方式代谢，是CYP2C19，CYP2C9，CYP3A4 的底物及抑制剂。研究表明，伏立康唑与其他药物联用时可能会产生不良pDDI，影响临床疗效［3］，甚至会产生严重的药品不良反应（ADR）［4］。安徽省胸科医院（下文以我院代指）为呼吸专科医院，伏立康唑不良pDDI 数据丰富。基于此，本研究中探讨了临床药师干预伏立康唑不良pDDI的工作模式与实践效果，以促进临床合理用药。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 分级目录制订

结合我院已有药品品种，利用美康合理用药信息支持系统的药物相互作用模块，将伏立康唑不良pDDI严重程度分为4 级：可能产生非常严重的相互作用，为禁忌合用；可能产生较严重的相互作用，为不推荐合用；可能对患者造成一定的损害，为谨慎合用；可能有相互影响但无明显的临床危害，为关注合用。最终制定了我院伏立康唑pDDI药品合用分级目录（未纳入“关注合用”等级）。详见表1。

表1 我院伏立康唑不良pDDI药品合用分级目录Tab.1 Catalogue for drug combination classification related to adverse pDDIs of voriconazole in our hospital

1.2 资料来源与收集

纳入标准：使用伏立康唑（口服或注射）预防或治疗真菌感染；伏立康唑与其他可能发生pDDI 药物合用时间不短于1 d；药物使用服从标准给药方案；合用药物在表1范围内。

排除标准：同时应用其他抗真菌药物；用药信息等记录不明确，且实验室检查结果不完整；伏立康唑使用时间短于1 d 或仅临时使用1 次；与伏立康唑合用pDDI级别为“关注合用”。

病例选择与分组：利用美康智慧药学服务平台的PASS 处方点评系统，选取我院2021年1月1 日至3月31日（干预前）、2023年1月1日至3月31日（干预后）使用伏立康唑的出院患者，分别纳入对照组（186 例）与干预组（140 例）。对照组中，男129 例、女57 例，平均年龄（62.41±13.27）岁；干预组中，男96例、女44 例，平均年龄（64.87±15.75）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

资料收集：患者基本信息（住院号、姓名、科室、年龄等），伏立康唑用药信息（剂量、频次、用药天数等），伏立康唑不良pDDI 的合并用药情况（种类、pDDI 严重程度级别等），ADR发生情况等。

1.3 干预措施

开展伏立康唑合理用药专项培训：临床药师收集并分析对照组患者发生不良pDDI 药物的使用情况，汇总存在的问题，并按药理作用归纳伏立康唑pDDI 的潜在风险并提出用药建议（见表2）。对于伏立康唑不良pDDI 问题较突出的临床科室开展有针对性的合理用药培训；并对临床典型不合理病例及ADR 实例进行分析，以减少合用例数，避免再次出现同类问题。

表2 我院伏立康唑不良pDDI的风险和用药建议Tab.2 Risks and medication recommendations for adverse voriconazole - related pDDIs in our hospital

实时干预处方前置审核工作：利用美康智慧药学服务平台的PASS 药师审方干预系统，结合表1、表2，设置对应的审方规则，实现精准、科学、智能的实时处方（医嘱）自动审查功能，系统自动审查出的问题处方（医嘱）交由临床药师进行人工审查和干预，及时纠正不合理用药，规范临床用药行为。

处理措施：对于不良pDDI 级别为“禁忌合用”的药物，利用处方前置审核系统进行人工拦截，并实时与临床医师沟通；对于“不推荐合用”或“谨慎合用”的药物，以弹框方式实时提醒临床医师伏立康唑pDDI 风险点，且均提供个体化、精细化的用药提示信息，辅助临床医师进行用药决策，避免不合理用药。

1.4 统计学处理

采用WPS 2022 软件录入数据，采用SPSS 26.0 统计学软件分析。计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不良pDDI 发生情况

干预组患者发生伏立康唑不良pDDI 80 例（57.14%）、101 例次，显著少于对照组的123 例（66.13%）、181 例次（P< 0.05）；且干预组未发生禁忌合用pDDI。详见表3。

表3 干预前后伏立康唑不良pDDI发生情况［例次（%）］Tab.3 Incidence of adverse voriconazole - related pDDIs before and after intervention［case time（%）］

2.2 药理作用分布情况

伏立康唑不良pDDI发生频次排名靠前的主要有质子泵抑制剂（PPI）、糖皮质激素、抗结核药和调血脂药。与对照组比较，干预组奥美拉唑不良pDDI 发生频次占比降低，雷贝拉唑上升；且干预组未出现地塞米松、利福平、辛伐他汀合用的不良pDDI。详见表4。

表4 干预前后合用药物伏立康唑不良pDDI发生情况Tab.4 Incidence of adverse voriconazole - related pDDIs before and after intervention（by drug variety）

2.3 不良pDDI 及ADR 发生情况

ADR 主要体现在精神症状、药物性肝损伤、胃肠道反应等。ADR 发生方面，干预组为0.43%，低于对照组的10.22%（P>0.05）；其中，干预组伏立康唑不良pDDI的发生率为88.89%，略低于对照组的89.47%（P>0.05）；严重ADR 发生率为11.11%，显著低于对照组的52.63%（P< 0.05）；出现ADR 患者发生2 次及以上伏立康唑不良pDDI 发生率为44.44%，高于对照组的36.84%（P>0.05）。详见表5和表6。

表5 患者伏立康唑不良pDDI及ADR发生情况Tab.5 Incidence of adverse voriconazole - related pDDIs and ADRs in patients

表6 患者伏立康唑不良pDDI及ADR数据统计Tab.6 Data of adverse voriconazole - related pDDIs and ADRs in patients

3 讨论

3.1 干预必要性

慢性病患者常需联用多种药物，且药物间的相互作用易被临床医师忽视，药学干预可帮助鉴别不良pDDI，优化药物治疗方案。当伏立康唑与其他经CYP450代谢的药物合用时，可能影响伏立康唑的血药浓度或合用药物的代谢过程，导致抗真菌治疗效果降低或药物毒副作用增加［5］。研究显示，合用5种药物可使药物相互作用风险增加50%，合用8种时达100%［6］。我院为呼吸专科医院，肺真菌感染病例数量较多，伏立康唑与合用药物存在较多不良pDDI，用药风险较大。故需干预。

3.2 合用药物合理性分析

合用抗结核药：利福霉素类为一线口服抗结核药物［7-8］，主要通过诱导CYP3A4，CYP2C19，CYP2C9 的活性，促进伏立康唑的代谢，从而导致其抗真菌作用减弱。利福平对CYP450 的诱导作用强于利福布汀和利福喷丁。伏立康唑（每12 h 1 次，每次200 mg，连续7 d）合用利福平（每天1 次，每次600 mg，连续7 d），导致前者最大血药浓度（Cmax）和药- 时曲线下面积（AUC）分别降低了93%和96%；与利福布汀（每日1次，每次300 mg，连续7 d）合用时，分别降低了67%和78%。故伏立康唑与利福平属禁忌合用，与其他利福霉素类抗结核药不推荐合用，如需合用，建议增加伏立康唑的剂量和（或）降低利福霉素类抗结核药剂量。当利福布汀与伏立康唑合用时，伏立康唑维持剂量建议增至5 mg/kg、每日2次，同时密切监测血药浓度和相关ADR［9-10］。本研究中干预组伏立康唑合用利福平的不良pDDI 未再出现，药物遴选合理率明显上升，有效降低了抗真菌的疗效和减少了资源浪费。对于发生伏立康唑不良pDDI 的危重病例，伏立康唑的药物代谢动力学（简称药动学）难以预测，可通过血药浓度监测确保疗效和减少ADR［11-13］，故对于发生伏立康唑不良pDDI 的病例，建议临床医师加强伏立康唑血药浓度监测。

合用PPI：PPI 是治疗和预防酸相关性疾病首选药物，大部分通过CYP2C19 和CYP3A4 代谢。伏立康唑合用不同的PPI对其药动学的影响不同，影响程度大小分别为奥美拉唑> 埃索美拉唑> 兰索拉唑> 雷贝拉唑［14］。奥美拉唑是PPI 中最强的CYP2C19 抑制剂，与伏立康唑合用时，会导致后者的Cmax和AUC分别增加15%和41%［15］，可能增加ADR 发生率；雷贝拉唑除经CYP2C19 和CYP3A4 代谢，部分还经磺基转移酶代谢，合用时对伏立康唑影响较小［14］，故建议优先选择雷贝拉唑。干预后，奥美拉唑使用频次占比降低，雷贝拉唑则升高，提示临床医师对PPI的遴选水平有一定提升。

合用调血脂药：他汀类调血脂药是治疗高胆固醇血症的首选药物，在调血脂、稳定斑块方面作用显著。辛伐他汀和阿托伐他汀主要通过CYP3A4代谢，易发生药物相互作用；瑞舒伐他汀不依赖于CYP3A4 代谢［16］。研究显示，伏立康唑可致辛伐他汀、阿托伐他汀的AUC分别增加约20倍和3倍［17］。干预后，我院临床医师未再将辛伐他汀与伏立康唑联用，改换影响较小的阿托伐他汀（研究期间厂家无法正常供应瑞舒伐他汀），遴选药物水平有一定改善。

3.3 干预效果分析

本研究结果显示，临床药师干预能有效避免伏立康唑与利福平联用，减少了2 次及以上伏立康唑不良pDDI 的发生病例数，显著降低了严重ADR 的发生率，ADR 总发生率降低但无显著差异，可能与伏立康唑自身的ADR 发生率较高有关［18］。本研究中两组患者发生的ADR 主要有精神症状、药物性肝损伤、胃肠道反应等，是其单用时常见的ADR。

3.4 实践效果

伏立康唑是常见的抗曲霉菌药物，易与多种药物产生不良pDDI，识别伏立康唑不良pDDI对于保障药物疗效至关重要。临床药师通过开展培训和审方干预，加强了伏立康唑不良pDDI 的风险监测，提高了医师对其重视程度，降低了ADR 发生率，保障了患者的用药安全。后期拟将处方点评与行政干预有机结合，进一步细化审方系统规则，利用信息化平台进行不良pDDI警示，以进一步提升合理用药水平。