代长奇 余良主 熊 丽

湖北科技学院医学部药学院,湖北省咸宁市 437000

疼痛是指由刺激引起的机体生理功能紊乱或组织损伤所致的一种主观感觉,属于一种病理性感觉,疼痛不仅会影响个体的心理状态、情感需求、人格特征等,最主要会对身体产生明显的不良影响,从而产生各类并发症,一些较严重的并发症甚至是致死,如心肌梗死、高血压、脑出血等。因疼痛其作用是通知实际或潜在的组织损伤,所以通常被描述为身体的警报系统。疼痛的感知依赖于伤害性输入和中枢神经系统之间调节的动态平衡。病理性疼痛的发病机制非常复杂,涉及整个神经轴的结构、生理和病理变化。常见的病理性疼痛主要包括炎症性痛(Inflammatory pain)、神经病理性痛(Neuropathic pain, NP)和癌痛等[1]。有研究发现,病理性疼痛的患病率在显著上升,目前临床上的止痛药对病理性疼痛的效果较差,且有较高的耐受性和依赖性等副作用风险。病理性疼痛不能得到有效控制,使得其治疗研究成为热点。尽管炎症性疼痛的发生机制尚未完全阐明,但其中枢和外周机制已被学者认可。本文综述了中脑导水管周围灰质(Periaqueductal gray,PAG)参与痛觉调控的研究进展,为疼痛的预防或治疗提供新的思路。

1 中脑导水管灰质的结构功能特性

中脑导水管周围灰质是位于脑干的一种神经元细胞群,主要分布于脑干,少量分布于海马及下丘脑。它是在胚胎时期发育过程中于脑干内形成的一种功能很重要的神经元,是脊索动物种属中保存良好的中脑区域,并且在啮齿动物、猫和人中具有相似的比例大小(高达中脑的10%)。PAG位于中脑中心,人的PAG长约14mm,宽4～5mm,Beitz AJ等[2]提出了PAG的形态学分区概念,可将PAG分为四个部分:腹外侧(ventrolateral PAG,vlPAG)、外侧(lateral PAG,lPAG)、背外侧(dorsolateral PAG,dlPAG)和背内侧(dorsomeidal PAG,dmPAG)。每个亚区都参与不同的功能(自主神经系统、性行为、焦虑、疼痛和镇痛),并包含不同的受体集合。PAG是降痛调节系统的关键,该系统可以对疼痛产生促进和抑制作用。例如,强烈的压力和恐惧与下行抑制和痛觉减退有关,而炎症和神经损伤与下行促进、痛觉过敏和疼痛有关。该系统通过口腹内侧髓质调节脊髓背角水平的伤害性神经传递,并且通过下行延髓头端腹内侧髓(Periaqueductal gray rostroventral medulla,PAG-RVM)途径促进中枢敏化、继发性痛觉过敏的发生而发挥调节作用[3]。PAG含有多种神经肽、细胞因子、内分泌激素和神经递质,与前脑、脑干、脊髓痛觉神经元和三叉神经核Ⅰ层有密切接触。因此,PAG是参与疼痛调制处理和接收痛觉输入的网络关键组成部分。有证据表明,伤害性区域与PAG之间的功能相互作用发生了改变,这可能导致患者异常性疼痛的发展。PAG与大脑其他区域有广泛的联系。PAG不仅接收来自前额叶皮层、岛叶皮层、杏仁核、下丘脑、中脑、脑桥、延髓和脊髓的投射,而且还将投射发送到丘脑、下丘脑、中脑、脑桥、延髓和脊髓。

2 PAG与炎症痛相关研究

炎症性疼痛是外科手术引起的伤口细菌或病毒感染引起炎症和周围组织损伤引起的疼痛,是临床上最常见的疼痛类型,其机制是由于外周组织损伤,局部产生某些炎性介质,引起伤害性感受器的激活,上行传导至大脑所引起的一种疼痛。根据疼痛持续时间的不同,炎症可分为急性炎症痛和慢性炎症痛。急性炎症痛一般持续时间较短,临床上以发红、肿胀、疼痛等为主要症状;慢性炎症疼痛的时间通常数月或几年以上,常由急性炎症所演变而成,但同时致炎因素的持续性影响也会引起慢性发炎疼痛的出现。但是,不管是急性炎症或者慢性炎症,疼痛都是其表现之一。

Wilson-Poe AR等[4]研究表明持续的炎症性疼痛导致大鼠PAG突触体中CB1受体表达上调。由于这种增强的蛋白质表达不伴有CB1 mRNA的增加,因此炎症性疼痛很可能促进现有CB1蛋白插入PAG中的神经元膜。或者,考虑到CB1受体的突触前分布,CB1上调可能发生在其他大脑区域的传入投射上,可以解释在PAG中观察到的CB1蛋白和mRNA表达之间的差异。也有研究数据表明,GPR55在炎症性疼痛的下行疼痛调节系统中起作用,对PAG中GPR55作用的阻断可以驱动下降疼痛调节系统以减轻炎症性疼痛,表明未能阻断GPR55在PAG中作为炎症性疼痛大脑机制的作用。为了支持GPR55在下行疼痛调节系统中的作用,PAG中的这种受体已被证明参与神经性疼痛[5],并且GPR55的外周阻塞不影响炎症性疼痛,支持GPR55在疼痛控制中的核心作用。既往研究已经表明内源GPR55配体LPI的水平在角叉菜胶注射大鼠的尾延髓中增加。此外,在PAG中施用LPI可显示出伤害性作用。因此,PAG中的GPR55参与疼痛控制的一种潜在机制是在炎症性疼痛期PAG中LPI的内源性水平增加,导致GPR55的激活增加,促进下行疼痛传递,并且阻断LPI对该受体的作用导致疼痛抑制。数据显示,ML-55对GPR193的药理学阻断产生独立于CB1的镇痛作用,表明GPR55是致力于CB1副作用的镇痛治疗策略的潜在靶点且表明GPR55在下降疼痛调节系统中起着关键作用[6]。

3 PAG与神经病理性疼痛相关研究

神经病理性疼痛是一种由外周或中枢神经系统损伤或功能不良引起的一种常见的慢性疼痛状况,常影响患者心理健康和社会功能,导致生活质量下降,对个体和社会造成沉重负担。科学研究表明,神经性疼痛是周围和中枢神经系统信号传导过程复杂变化的结果。目前神经性疼痛的治疗是因果导向的,但也使用药物和非药物方法对症靶向镇痛。Luo H等人[7]发现PAG 在疼痛处理中由下降和上升途径组成的事实一致。它涉及与疼痛相关的多种功能,作为必不可少的细胞核。调节PAG 中的不同振荡活动可以治疗慢性疼痛患者疼痛体验的特定维度。程祝强等[8]通过研究神经病理性疼痛大鼠中脑导水管周围灰质中P2X7受体(P2X7receptor,P2X7R)的分布和表达变化规律,发现P2X7R参与慢性神经病理性疼痛在中脑节段的调控。 冀玉萍等[9]在探讨不同性别神经病理性疼痛大鼠中脑导水管周围灰质腹外侧区(vLPAG)γ-氨基丁酸A型α3亚基(GABAAα3)受体表达的差异时发现,神经病理性疼痛雌性大鼠较雄性大鼠更敏感,vLPAG处GABAAα3受体表达的上调可能与大鼠痛阈降低有关。在Junting Huang 等[10]研究中,杏仁核(BLA)—内侧前额叶皮层(PFC)—导水管周围灰质(PAG)—脊髓通路的基底外侧复合体被确定,对于周围神经损伤后机械和热超敏反应的发展至关重要。

研究表明,神经损伤通过减少内源性大麻素调节,增强了从BLA到位于前缘PFC内侧的抑制性中间神经元的突触输入。这些增强的突触连接介导了从PFC到腹侧PAG及其下游目标的前馈抑制。光遗传学方法结合体内药理学揭示BLA-PFC-PAG连接通过减少脊髓疼痛信号的下行去甲肾上腺素能和5-羟色胺能,来改变疼痛行为。因此,确定了对疼痛处理至关重要的长程脑回路,并可能用于靶向神经病理性疼痛。这条通路如何与参与疼痛信号调节的其他脑结构相互作用将是未来研究的一个重要领域,确定该研究中检查的通路如何与参与疼痛信号皮质调节的其他回路相互作用将至关重要。此外,研究发现前扣带回皮质—脊髓和S1/S2-脊髓连接有助于神经性疼痛信号的处理[11],并且可能在下行疼痛调节中发挥重要作用,不同的途径可能参与不同类型的急性和慢性疼痛状态。目前的研究结果与观察结果一致,即在关节炎大鼠模型中,mPFC的BLA输入增强与疼痛相关认知缺陷相关[12]。另外,最近关于人类功能性磁共振成像的研究显示[13],PFC和PAG之间存在疼痛信号通信,因此支持在啮齿动物脑之外的相关性。这些数据暗示了通过非侵入性BLA-mPFC-vlPAG神经轴对抗神经性疼痛患者中的机械异常性疼痛和热痛觉过敏的可能策略。刘涛燕等[14]提出,当外周组织损伤时会促进大脑PAG内含GluA2亚基的AMPA受体的内化,抑制含GluA2亚基的内化能缓解外周损伤导致的痛敏,可以作为一种新的靶点来治疗外周组织损伤引起的疼痛;另外伏核中AMPA受体可能也参与了神经痛的调节或传递,为痛觉调节机制提供了新的思路。

4 PAG与癌症痛相关研究

癌症是全球第二大死因,由于人口老龄化和不健康生活方式的出现,癌症发病率迅速上升。疼痛是癌症中最常见和最严重的症状之一,会干扰患者生活的各个方面,包括日常活动、社交功能、睡眠质量和认知功能。癌性疼痛常见的原因包括癌肿本身以及其转移到骨骼、内脏或神经所产生的疼痛,以及抗癌药物引起的组织或神经损伤有关的疼痛。目前,常见的治疗药物为对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药和阿片类药物。由于这些药物的限制性疗效及副作用,对癌症痛治疗存在很大不足,已成为一个公共卫生问题。因此,癌症痛病理机制及相关镇痛药物开发研究具有重要的临床价值和社会价值。

最近的研究发现,持续性疼痛模型中的痛觉过敏与自上而下的调节回路激活有关,包括下行的易化或抑制。腹外侧导水管周围灰质(vlPAG)在下行疼痛调节网络中是至关重要的,并调节通过延髓头端腹内侧区对疼痛传播的抑制性或兴奋性控制(RVM)。疼痛信号通过RVM投射到大鼠脊髓背角,激活下行疼痛调节网络进而加重疼痛。然而,在vlPAG回路的下行易化中,负责损伤触发突触可塑性的机制尚不清楚。研究表明[15],NF-κB在脊髓背角上调并磷酸化,从而促进了骨癌痛的研究进展。在探索一氧化氮时(NO)—诱导的伤害性超敏反应,在给予NO供体后,PAG和丘脑中检测到NF-κB活化增加[16]。该研究还证实了NF-κB活化增加。NF-κB在vlPAG中受到刺激,参与星形细胞CXCL 1和神经元CXCR 2之间的串扰,从而成功建立骨癌痛模型(CIBP)。这些观察结果表明NF-κB与CIBP密切相关。

临床上,联合应用阿片类药物以增强抗伤害感受和降低耐受性的研究日益受到关注。Wu LX等[17]研究了地佐辛(一种μ-和κ-阿片受体激动剂/拮抗剂)对吗啡耐受性的影响,并探讨了在骨癌疼痛大鼠模型中阿片受体表达的参与。通过连续7d皮下注射吗啡(10mg/kg)或吗啡与地佐辛(10或1mg/kg)联合给药,测定大鼠热痛阈,采用Real-time PCR和western blot检测大鼠中脑导水管周围灰质(PAG)和脊髓阿片受体的表达。结果发现低剂量地佐辛联合吗啡可预防或延迟骨癌疼痛大鼠模型中吗啡耐受性的发展。PAG和脊髓中阿片受体表达的调节可能是其部分机制。Lei X等[18]研究发现HCN通道的高活性可能参与了骨癌痛的发生发展,胫骨癌大鼠vlPAG中cAMP水平显著升高,vlPAG内注射ZD7288可降低cAMP的升高。由于cAMP是促进HCN通道激活的重要因子,提示cAMP升高可促进HCN通道开放,导致骨癌大鼠vlPAG神经元过度兴奋,从而促进骨癌痛的发生。

病理性疼痛可导致多种伤害。如果疼痛在初始阶段没有得到有效控制,持续的疼痛刺激可引起中枢神经系统的病理性重塑。急性疼痛可发展为难以控制的慢性疼痛,从而影响正常生活和社会活动。PAG扮演着脑干交换机的角色,协调进化的原始和高级大脑中心。本文主要对中脑导水管周围灰质与疼痛关联性的论述,为人类在PAG有关疼痛治疗的探索上提供新思路、新方法。尽管在这方面已经有了不少突破性进展和部分公认的机制通路,但对PAG中各种神经肽、神经递质、细胞激素、内分泌激素等的结构变化及其互相联系和影响的问题还没有具体回答,仍有待进一步深入研究。