李宵 王丹丹 马巍 李兵 贾俊栋 王泰然

(1.邯郸市中心医院,河北 邯郸 056001;2.华北医疗健康集团峰峰矿区总医院,河北 邯郸 056200)

冠心病(Coronary atherosclerotic heart disease,CAD)引发心肌缺氧缺血,导致心肌收缩不协调,在造成心力衰竭(Heart failure,HF)的病因中占大多数。在CAD合并HF的患者体内血流动力学及神经内分泌功能也会出现变化,从而影响CAD的进程[1]。慢性炎症学说是广大学者公认的CAD发病机制,单核细胞系统作为机体固有免疫系统的重要防线,参与了机体慢性炎症和斑块内脂质代谢的过程,其动态变化在CAD发生发展过程中起至关重要的作用,研究证实中间型单核细胞亚群(Intermediate monocytes,IMs)与CAD的严重程度相关[2-3]。血浆脂蛋白相关性磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2),可能参与CAD的发生发展[4]。CAD合并HF的治疗中,经皮冠状动脉支架植入术(Percutaneous coronary intervention,PCI)是恢复冠状动脉血流最直接的方法。然而,在PCI的治疗过程中不可避免地造成血管内膜层损伤导致炎症反应,促进平滑肌细胞迁移到内膜形成新内膜,但其支架内再狭窄(In-stent Restenosis,ISR)的发生率高达10%。达格列净作为钠-葡萄糖共转运蛋白2(Sodium glucose cotransporters 2,SGLT-2)的代表药物,用于治疗2型糖尿病,已经在多个国家上市。研究表明其除具有明显的降糖作用外,还可抑制血管炎症、降低氧化应激反应、逆转内皮功能障碍、减少泡沫细胞形成和防止血小板活化等机制,可改善糖尿病患者动脉粥样硬化(Atherosclerosis,As)的发生发展过程[5]。临床上已有研究证实达格列净可以降低CAD合并糖尿病患者PCI术后ISR的发生率,因此本研究探讨达格列净是否可以调节单核细胞系统及炎症反应,并与ISR的发生存在相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年9月—2021年3月邯郸市中心医院收治CAD合并HF行PCI治疗的126例患者作为研究对象,按照随机数字表法将其分为达格列净组与常规治疗组,每组63例。纳入标准:①年龄50～70岁。②诊断为CAD合并稳定性HF患者(心脏超声提示EF值≤40%且NYHA II级)。③行择期PCI术治疗成功,同意口服达格列净,且术后1年复查冠脉造影的患者。④患者及家属知情且均签署知情同意书。排除标准:①妊娠期或哺乳期妇女。②既往有糖尿病、心房颤动、PCI术、CABG术、恶性肿瘤、血液病病史。③入院后辅助检查提示存在严重肝、肾、心功能不全病史,且不能耐受单硝酸异山梨酯、美托洛尔和依那普利患者。脱落标准:随访过程中要求退出及失访者。126例患者中1年内失访人员10例,最终完成1年随访及复查冠脉造影者共116例患者入选,其中达格列净组59例,常规治疗组57例。

1.2 方法 常规治疗组术后患者口服药物为:拜阿司匹林肠溶片100 mg,每日1次+硫酸氢氯吡格雷片75 mg,每日1次+阿托伐他汀钙片(剂量使低密度脂蛋白低于1.8 mmol/L),每日1次+依那普利 10 mg 每日2次(高血压患者联合硝苯地平控释片治疗静息状态下收缩压≤140 mmHg,舒张压≤90 mmHg)+琥珀酸美托洛尔每日2次(剂量使随静息心率维持在60～70次/分)等药物治疗;达格列净组在常规药物治疗基础上加用达格列净5 mg每日1次(阿斯利康制药有限公司);两组患者PCI所用支架为雷帕霉素药物洗脱支架。依据干预1年后复查冠脉造影结果,将所有患者分为再狭窄组(n=12)及非再狭窄组(n=104),分析ISR的危险因素。本研究所采用的ISR的诊断标准依据2016年经皮冠状动脉介入治疗指南,冠状动脉造影证实支架内全程和(或) 支架近远端5 mm节段内冠状动脉管腔狭窄直径≥50%[6]。

1.3 观察指标 入院及干预1年后记录血压、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、尿酸(UA)、血糖、肌酐(Cr)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)、Lp-PLA2,以上指标所有操作均严格按照相关试剂盒说明书进行,流式细胞术检测IMs,其画门策略参考文献[2],上述时间点行心脏超声检查左室射血分数(LVEF)及左室舒张期末直径(LVEDD),冠脉造影检查支架长度及支架内最小管腔直径(MLD),并记录治疗过程中两组患者主要不良心血管事件(Major adverse cardiovascular events,MACE)的发生情况,以评价治疗药物的安全性。其中,MACE包括1年内因再发心绞痛、心肌梗死及心源性猝死。本研究相关指标的检测由我院检验科、核医学科、彩超室完成,冠脉造影由我科介入医生完成。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组患者性别、年龄、吸烟史、AST、ALT、UA、血糖、Cr、TC、TG、HDL-C、LDL-C、NT-proBNP、IMs、Lp-PLA2、LVEF、LVEDD等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者罪犯血管病变特点及植入支架特征的比较 两组患者冠脉造影及介入治疗后,罪犯血管的病变特点及植入支架特征方面比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者罪犯血管病变特点及植入支架特征的比较

2.3 达格列净对心功能的影响 通过12个月治疗后,复查NT-proBNP及心脏超声,达格列净组与常规治疗组相比,NT-proBNP明显降低(P<0.05)(图1A),LVEF升高(P<0.05)(图1B),LVEDD有缩小的趋势,但结果无统计学意义(P>0.05)(图1C),提示达格列净有改善心功能的作用。

图1 达格列净对心功能的影响

2.4 达格列净对IMs及Lp-PLA2的影响 通过12个月治疗后,达格列净组与常规治疗组相比,流式细胞术检测IMs比例显著降低(P<0.01)(图2A);血浆中Lp-PLA2活性明显下降(P<0.01)(图2B)。

图2 达格列净对IMs及Lp-PLA2的影响

2.5 达格列净对ISR的影响 经12个月治疗后,达格列净组与常规治疗组相比,ISR的发生率明显降低(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者冠脉造影结果比较

2.6 两组MACE发生情况比较 随访期间,达格列净组与常规治疗组相比,均未见心源性死亡事件发生,两组患者MACE事件的总发生率无统计学差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者MACE发生情况比较[n(×10-2)]

2.7 ISR的影响因素 所有患者依据复查冠脉造影结果分为再狭窄组与未狭窄组(依据2016年经皮冠状动脉介入治疗指南的标准),临床基线数据相比,经统计学分析提示UA、IMs、Lp-PLA2及MLD,在两组之间存在差异且结果有统计学意义(表5)。将上述指标纳入为二元Logstic回归分析的变量,结果显示,ISR与IMs及Lp-PLA2呈正相关(P<0.05),ISR与MLD呈负相关(P<0.05),见表6。

表5 再狭窄组与未再狭窄组资料比较

表6 ISR的多因素Logistic回归分析

3 讨论

冠脉介入术后ISR的危险因素可分为患者相关危险因素和冠脉支架设计相关危险因素,而患者相关因素包括糖尿病、高血压、HF、冠脉搭桥术病史、病变复杂程度等[7]。早期在预防和治疗ISR的过程中,单纯使用药物治疗方案的研究有很多,包括阿昔单抗、西罗莫司等,被认为是有效的,但这种益处并没有被后来的研究结果所证实或缺乏相应的长期数据,同时较高的药物不良反应发生率,使这些药物不能常规的应用于临床预防ISR的发生[8-9]。随着EMPA-REG及DECLARE-TIMI58实验结果的发布,SGLT-2药物具有稳定血管内皮,降低心血管事件发生的作用[5,10-11]。国内已有少数小样本研究证实,达格列净可以降低糖尿病患者PCI术后ISR的发生率,但是上述研究中对ISR的危险因素控制不佳,同时也未提到具体机制[12]。国外许多基础研究已经证实SGLT-2药物可以降低血管动脉粥样硬化斑块的负荷及大小,证实其存在抑制动脉粥样硬化发生发展过程[13-15]。随着国内达格列净适应症的改变,2019年慢性HF基层指南推荐达格列净可以用于HF的治疗[16],但临床上达格列净对非糖尿病患者ISR的研究鲜少。本研究在设计之初就排除了冠脉搭桥术、糖尿病及严重HF等危险因素,并在严格控制患者的血脂、血压的情况下,发现了应用达格列净与CAD合并HF病患者PCI术后ISR发生率下降具有相关性。

2010年,国际命名委员会免疫学协会对不同的单核细胞的子集进行统一的命名和描述,将单核细胞分为经典型单核细胞(CD14++CD16-)、IMs(CD14++CD16+)及非经典单核细胞(CD14+CD16++)[17]。IMs可以通过趋化因子5(Chemokine receptor-5,CCR-5)受体特异性识别AS的斑块,发挥调节AS发生发展的作用[18]。国内有研究提示IMs比例升高,可以预测心血管事件的发生并与AS的预后相关[19-21]。Lp-PLA2不但具有促AS的作用,而且其活性与冠状动脉疾病严重程度和MACE事件密切相关[22-23]。本研究通过二元回归分析证实ISR与IMs和Lp-PLA2呈正相关,说明IMs比例和Lp-PLA2浓度越高,ISR发生率越高,同时还发现达格列净可以降低IMs比例和Lp-PLA2浓度,说明达格列净可能通过降低IMs比例和Lp-PLA2浓度与降低ISR发生率产生相关性。间接证实达格列净也可以通过降低IMs和Lp-PLA2调节内皮功能发挥保护心血管作用,降低MACE的发生。

既往达格列净治疗HF的研究证实在金三角的常规治疗背景下,加用达格列净可进一步改善HF患者的心功能,降低HF患者的住院率与病死率[24],本研究结果与其一致。但不同之处在于,本研究纳入的标准为患者当前心功能控制尚可的状态,并没有将利尿剂加入到常规治疗方案中。结果提示ACEI/ARB、β受体阻滞剂联合达格列净的三联治疗方案,也能进一步降低NT-proBNP同时升高LVEF值,改善慢性HF患者的心功能,同时结果提示存在降低LVEDD的趋势,说明达格列净可能有改善心室重塑的功能,但没有得到阳性结果,不排除同观察时间短相关。近期PARADIGM-HF研究提示,相比长期使用及新启用利尿剂的HFrEF患者,从不使用利尿剂治疗的预后更好[25]。因此,本研究所采用治疗HF三联治疗的方案具备进一步推广的临床应用价值。

达格列净与CAD合并HF患者PCI术后ISR发生率下降存在相关性,可能与降低循环中IMs比例,降低炎症因子Lp-PLA2的活性,改善心功能相关,同时不会增加患者MACE事件发生的风险,长期口服过程中未见到药物的明显副作用。但本研究也存在不足之处,单中心、纳入样本量相对较小,随访时间较短,后续仍需更多的研究来佐证,同时也会继续做好随访,进一步的发掘达格列净对心血管保护作用。

4 结论

达格列净不但能改善冠心病合并心力衰竭患者的心功能,而且与降低PCI术后ISR发生率存在相关性,这可能与降低IMs比例、Lp-PLA2的活性及改善心功能相关。