李卫奇，张倩，杨华，任莉莉

河北大学附属医院肿瘤内科 河北省肿瘤放化疗机制与规程研究重点实验室，河北保定071000

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，发病率升至恶性肿瘤首位，亦是女性肿瘤相关死亡的主要原因［1］。乳腺癌最常见的组织学类型为非特殊型浸润性乳腺癌和小叶浸润性癌。非特殊型浸润性乳腺癌占乳腺癌的55%，而小叶浸润性癌约占乳腺癌的10%［2］。乳腺癌最常发生远处转移的部位为骨、肝、肺和脑，消化道转移极为少见，发生率为0.8%～2%。随着规范诊疗，乳腺癌的预后得到了明显改善。但乳腺癌的少见转移部位常被误诊为双原发癌，从而进行错误的治疗方案，影响患者的疗效及预后。因此，及时发现并明确诊断少见部位的转移对乳腺癌患者合适的治疗计划制定及预后预测极其重要。本研究回顾性分析了1 例乳腺癌同时伴胃转移、腹膜转移患者的临床相关资料，总结乳腺癌胃转移、腹膜转移的有效诊断及治疗方法。

1 资料分析

患者女，63 岁，因“右乳癌术后16 年余，纳差1年余”就诊。2006 年7 月10 日因“右乳肿物”于河北大学附属医院门诊查乳腺超声：右侧乳腺低回声团，并行肿物切除，病理示：右乳肿物为乳腺小叶癌。免疫组化情况不详。于2006 年7 月20 日行右乳癌改良根治术，术后病理：乳腺部分腺上皮细胞呈中度不典型增生，未见残余癌，腋下淋巴结未见转移（0/8）。未见免疫组化结果。于2006 年8 月7 日至2006 年11 月21 日给予CAF 化疗，共6 个周期，其中前三周期化疗方案：表柔比星 40 mg，第1、8天；环磷酰胺 0.8 g，第1 天；亚叶酸钙0.2 g，第1～5 天；5-Fu 0.5 g，第1～5天。Ⅱ度骨髓抑制。后三周期化疗方案：阿霉素 30 mg 第1、8 天；环磷酰胺 0.6 g，第1、8天，5-Fu 0.75 第1～8 天。Ⅱ度骨髓抑制。术后口服他莫昔芬治疗4年余，未规律复查。

因纳差半年于2020 年12 月17 日到河北省人民医院进行体检，查血常规：WBC 3.76×109/L，RBC 2.96×1012/L，HGB 92 g/L，PLT 197×109/L。CA153 168.9 U/mL。超声提示左侧腋下多发肿大低回声结节。CT 提示胸骨骨质密度不均匀；纵膈多发小淋巴结。肿瘤复发，并行左腋下、左锁骨上、左颈后淋巴结穿刺活检，病理检查结果显示：低分化腺癌（瘤组织退变），符合乳腺源性。免疫组化（左腋下淋巴结）结果显示：ER（+）（强，阳性率约90%），PR（强，阳性率约40%），HER2（1+），Ki67 阳性率约30%。诊断：右侧乳腺小叶癌术后复发；多发骨转移；多发淋巴结转移。于2021年1月给予氟维司群内分泌治疗，末次治疗时间为2022 年9 月14 日，持续应用唑来膦酸抗骨转移治疗，每4 周一次。患者诉应用氟维司群后进食较前好转。间断复查，自诉病情稳定。

2022 年9 月，自己发现左枕后部出现一大小约1×1 cm 肿物，质韧，边界欠清，无压痛，遂于2022 年10 月就诊于本院。入院后查血常规：WBC 2.71×109/L，RBC 2.53×1012/L，HGB 79 g/L，PLT 109×109/L，NEUT 1.38×109/L；CA153 1 349 U/mL。CT 提示左枕后部强化结节，胃贲门部壁增厚，大网膜、腹膜增厚，腹盆腔积液，多发骨转移。超声示左腋下皮质增厚，淋巴结血流较丰富；双颈部及锁上区多发异常结构淋巴结。骨活检病理：骨髓内见肿瘤细胞，骨髓HE 染色图见图1。左枕后部肿物穿刺活检病理：纤维结缔组织及横纹肌组织间见肿瘤细胞。胃镜检查：胃体黏膜皱襞粗大、肿胀，多发火山口样浅溃疡。胃镜活检组织病理：胃窦、胃体恶性肿瘤，符合乳腺转移。胃窦、胃体组织免疫组化：ER（+）（中等强度，阳性率约60%）、PR（-）、Her-2（1+）、Ki-67 阳性率约20%、CK20（-）、CDX2（-）、CK（+）、CK7（+）、GATA-3（+）、GCDFP-15（+）、CD20（-）、CD3（-）。腹水沉渣包埋病理检查结果见腺癌细胞（图2）。腹水免疫组化：ER（+）、PR（-）、Calretinin（-）、D2-40（-）、CK7（+）、CK20（-）、CDX2（-）、GATA-3（+）、Pax-8

图1 骨髓穿刺活检组织切片镜下表现（HE，×200）

图2 腹水沉渣包埋切片镜下表现（HE，×200）

（-）、WT-1（-）。诊断：右侧乳腺癌复发；多发骨转移；多发淋巴结转移；骨髓转移；左后枕部软组织转移；胃转移；腹膜转移；恶性腹腔积液。于2022年11月1 日给予白蛋白结合型紫杉醇100 mg 周疗，反复发生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制（其中HGB 最低至60 g/L，PLT 低至38×109/L），消化道反应Ⅰ级，外周神经毒性0 级。患者进食改善，左枕后部肿物较前缩小。考虑患者骨髓功能差，难以耐受化疗，于2023年1月12 日改为阿贝西利 100 mg，2 次/天；来曲唑 1 mg，1 次/天。患者因腹膜转移，给予腹腔灌注贝伐珠单抗300 mg 联合顺铂 40 mg，每周1次，共2次，腹水控制良好。2023年2月底查肝功发现胆红素进行性升高，患者家属放弃治疗，于2023年3月5日去世。

2 讨论

乳腺癌常见的转移部位为肺、淋巴结、骨、脑和肝，随着乳腺癌患者生存期的延长，其少见部位的转移发生率逐渐升高。乳腺癌向胃及腹膜的扩散转移较罕见，容易漏诊。浸润性小叶癌和非特殊类型的浸润性乳腺癌有不同的转移模式，其中浸润性小叶癌容易向胃肠道、腹膜、卵巢和子宫转移［3-4］，而非特殊类型的浸润性乳腺癌容易向肺、肝、脑、骨转移。不同转移模式的原因仍有待阐明。大多数乳腺癌胃转移的患者通常在乳腺癌确诊后2 年以上被诊断［3］。既往研究［5］显示，乳腺癌胃转移发病率为0.3%，但这可能低于实际发病率，因为胃镜检查非常规检查，一般出现厌食、腹痛和呕吐等胃部不适后行胃镜检查。有个案［6］报道，乳腺癌胃转移患者因胃穿孔住院的病例1例。本例患者首发症状为进食欠佳、腹部不适，且CT提示胃贲门部壁增厚，考虑恶性可能，故行胃镜检查，提示胃体黏膜皱襞粗大、肿胀，多发火山口样浅溃疡，活检质韧。因此，对于小叶性乳腺癌患者出现胃部非典型症状时，需警惕胃转移。

乳腺癌胃转移和原发性胃癌患者的诊治手段不同。对于原发性胃癌患者，手术切除是无远处转移患者最有效的治疗方法。乳腺癌胃转移的患者需要接受化疗和激素治疗的全身治疗，除非发生如胃出口梗阻、进行性出血等情况可行手术治疗。所以必须区分原发性胃癌和乳腺癌胃转移。乳腺癌胃转移的肿瘤细胞通常在黏膜下层和肌层扩散生长，局部或弥漫性胃壁增厚，导致与原发性胃癌难以区分［7-8］。胃转移的胃壁可呈弥漫性浸润，近50%的病例发生“皮革胃”［9］，但也可以仅有黏膜病变。内镜下，黏膜受累可表现为扁平、息肉样、隆起病变或糜烂性溃疡，缺乏特异性。在转移灶仅累及黏膜下层时，通过内镜活检可能为假阴性，因此建议行多次深层活检［10］。YAMADA 等［11］使用带有Fransen针的EUS-FNB 可用于诊断原发性胃癌与胃转移。PET/CT 可以直接检测淋巴结转移和远处转移。有个案报道，对于胃肠道肿瘤和腹膜癌，68 Ga FAPI比18F-FDG 具有更高的检出率。有报道原发性胃癌和乳腺癌胃转移并存的1 例罕见病例，术后病理提示幽门病变处为胃腺癌和胃剩余部分为乳腺癌转移，并发现一个淋巴结同时有胃癌和乳腺癌转移，形成了“碰撞肿瘤”［12］。本例患者查胃镜可见胃窦、胃体病变，活检病理提示胃窦、胃体恶性肿瘤，结合患者病史，考虑乳腺来源。原发性胃肿瘤、非霍奇金淋巴瘤和乳腺癌胃转移具有共同的临床和影像学特征，故免疫组化是鉴别诊断的关键。乳腺癌通常为ER 和PR 阳性，但有20%的乳腺癌为ER 阴性。而32%的胃癌为ER 阳性，12%为PR 阳性［13］，故ER、PR 不能单独作为区分乳腺癌胃转移和原发性胃癌的标志物。目前有多种标志物正在用于鉴别乳腺癌、胃原发肿瘤。GCDFP-15 在乳腺癌中表达可呈阳性，其特异度为98%˜99%，敏感度为50%～74%［14］，在消化系统中表达罕见，故是鉴别乳腺癌胃转移及原发性胃癌的重要标志物。GATA3 属于GATA 转录因子家族（成员包括GATA1 至GATA6），其只在乳腺和尿路上皮癌中被发现，而在其他肿瘤中没有发现，GATA-3 在小叶性乳腺癌中阳性表达为100%和在导管癌阳性表达为96%［15］，目前被认为是诊断乳腺癌可靠、敏感和特异的免疫组化标志物。在90%的乳腺癌中CK7 阳性、CK20 阴性，而在50 %～55 %的胃肠癌中CK7 阴性、CK20 阳性。本例患者免疫组化（胃窦、胃体活检）：CK20（-）、CDX2（-）、CK（+）、CK7（+）、GATA-3（+）、GCDFP-15（+）、ER（+）（中等强度，阳性率约60%）、PR（-）、Ki-67 阳性率约20%、Her-2（+）、CD20（-）、CD3（-）。研究发现，大多数乳腺癌黏蛋白1（ MUC1 ）阳性、黏蛋白2（MUC2）阴性，而大多数胃癌细胞MUC1阴性、MUC2 阳性［16］。研究［17］表明，Hnf4a 的敏感度和特异度均较高，可以单独作为区分原发性胃癌和乳腺转移的标志物。本例患者免疫组化（胃窦、胃体活检）：CK20（-）、CDX2（-）、CK（+）、CK7（+）、GATA-3（+）、GCDFP-15（+）、ER（+）、PR（-）、Ki-67阳性率约20%、Her-2（1+）、CD20（-）、CD3（-），支持乳腺癌来源。

研究［18-19］表明，乳腺癌腹膜转移主要与侵袭性小叶癌和HER2 阳性、管腔B 型和基底样等亚型相关。多数乳腺癌腹膜转移的患者生存时间＜6 个月，胃受累前的中位生存时间为19 个月（0～41 个月）［20］。目前关于乳腺癌的胃、腹膜转移的治疗尚无共识。该患者间断出现腹胀，引流腹腔积液，腹水沉渣包埋病理检查见腺癌细胞，考虑来源于乳腺。免疫组化结果示ER（+）、PR（-）、Calretinin（-）、D2-40（-）、CK7（+）、CK20（-）、CDX2（-）、GATA-3（+）、Pax-8（-）、WT-1（-），支持乳腺来源，给予腹腔灌注贝伐珠单抗及顺铂后腹水控制可。

乳腺癌发生胃转移的中位时间为5˜7 年，其总生存期为24˜58个月，通常中位总生存期为2年。全身治疗是乳腺癌晚期患者的主要治疗方式，应根据原发灶和转移灶的激素受体和HER2 状态进行治疗，个体因素也是治疗决策的关键因素。研究［21］发现，乳腺癌胃转移患者接受化疗后OS明显优于未接受化疗的患者。乳腺癌胃转移的患者需要接受化疗和激素治疗，手术并不能延长患者生存期。既往胃出口梗阻需行外科胃空肠造口术，但近年于内镜下行自膨胀金属支架（SEMS）置入术。与胃空肠造口术相比，SEMS 放置可以使患者更早地恢复进食、住院时间缩短和经济成本降低。因此，如发生胃出口梗阻首选SEMS 放置，尤其是对于预后和病情较差的患者［22］。

对于既往有乳腺癌病史的患者，应详细询问胃肠道症状，或当CT 检查发现胃肠道异常改变、腹膜异常时，应积极行胃肠镜检查及PET-CT 检查，以早期发现胃转移。乳腺癌胃转移发生于乳腺癌晚期，而晚期乳腺癌治疗的目的是提高患者生活质量，延长生命。目前，尚无针对乳腺癌胃转移、腹膜转移的指南或共识。为了更好地诊治少见部位转移的乳腺癌，建议积极发表明确罕见转移部位的病例，这会提高我们对乳腺癌罕见转移途径及治疗的了解，并促进相关临床研究。