陈理丹，姚沛，段华新

作者单位：湖南师范大学附属第一医院、湖南省人民医院肿瘤科，湖南 长沙410000

原发性肝细胞癌（HCC）是世界上第六大常见恶性肿瘤，癌症病死率排第三位［1］。在我国，肝癌发病率与病死率均较高。而肝癌伴随大血管侵犯（MVI）可以促进肝内肿瘤的扩散，导致疾病进展、早期治疗失败及肝功能恶化，因此肝癌合并大血管侵犯意味着更差的预后和更晚的分期。HCC 病人门静脉瘤栓（PVTT）发生率约为44.0%～62.2%，肝静脉瘤栓（HVTT）发生率约为1.4%～4.9%，下腔静脉瘤栓（IVCTT）或右心房瘤栓（RAT）发生率约为3%～4%，伴有PVTT 的HCC 病人在不接受治疗的情况下其中位生存期仅为2.7 个月［2］。Mähringer-Kun 等［3］对1 310 例西方HCC 病人进行了回顾性队列分析，其中519 例伴有大血管侵犯，合并HVTT 病人生存期为6.5 个月，合并PVTT 伴或不伴HVTT 病人生存期为5 个月。PVTT 及HVTT 均为HCC 病人预后不良的独立危险因素。但目前缺少对伴有大血管侵犯的HCC 病人治疗的专家共识，可选择的治疗方法包括：手术治疗，肝动脉化疗栓塞（TACE），放射治疗（，RT），全身系统治疗等［4-5］。回顾性研究表明手术治疗与TACE 及索拉非尼相比能显著延长病人生存期［6］。然而手术治疗仅限于肝功能良好Child-Pugh A 级、原发病灶可切除、PVTTⅠ～Ⅱ型［7］、ECOG PS 0～1 分的病人［8］。Child-Pugh B 级的Ⅰ～Ⅱ型及Ⅲ～Ⅳ型的病人接受TACE 治疗则可能会面临肝脏缺血坏死和肝功能衰竭的风险［9-10］。

近年来，随着调强适形放疗（IMRT）、三维适形放射治疗（3D-CRT）和立体定向放射治疗（SBRT）等新技术的发展，外放射治疗在HCC 合并大血管侵犯的治疗中处于重要地位，逐渐成为HCC 合并大血管瘤栓的重要治疗方式之一。因此本研究主要分析外放射治疗在合并大血管侵犯的HCC 病人中的疗效及安全性。

1 单独外放射治疗

针对HCC 合并大血管侵犯的研究表明外放射治疗占据较重要的地位。Lee等［11］纳入19例接受如3DCRT，IMRT，SBRT 等放疗的HCC 合并IVCTT 的病人，其中位随访时间为8.1 个月，中位总生存期（OS）为9.4 个月，1 年总生存率为37.1%。放疗对IVCTT 的总缓解率（ORR）为84.2%，局部控制率（LC）为89.4%。放疗最常见不良反应为1～2 级胃肠道反应（26.3%）和转氨酶升高（68.4%）。另一小样本回顾性研究分析了18例合并PVTT的肝癌病人接受放疗的临床疗效，4 周后评估疗效，其ORR 为22.2%，DCR 为94.4%。放疗急性损伤均可耐受［12］。有研究回顾分析了160 例合并PVTT 的HCC 病人接受3D-CRT、IMRT、体积调制放射治疗和SBRT 的临床疗效，其中位OS为8.3个月，1年和2年生存率分别为39.6%和17.1%，总体应答率为74%。安全性上，无3～4级急性或晚期胃肠道毒性以及治疗相关性死亡的发生。多因素分析结果显示：肿瘤大小、总体反应和放射剂量都是影响OS的重要预后因素［13］。

一项回顾性分析对比了3D-CRT 和肝切除治疗在合并PVTT 的HCC 的安全性和有效性，其中134例病人接受3D-CRT 治疗，189 例接受肝切除术。3D-CRT 组 和HR 组的1、2、3 年 总生 存率 分别 为54%、62%、33%和47%、18%和43%（P=0.003）。亚组分析结果显示，Ⅰ型PVTT 病人HR 组生存优于RT 组，Ⅱ型PVTT 病人中两组疗效相当，在Ⅲ型PVTT 病人中，RT 组疗效优于HR 组（P=0.041）［14］。一项包含29 例病人的回顾性研究显示：SBRT 的1年LC 率、无进展生存率和总生存率分别为95.0%、53.4%和60.0%。其中有15 例病人出现病情进展，中位疾病进展时间为2 个月，3 级不良发生率不到5%，最常见的毒副反应是淋巴细胞减少［15］。我国研究者回顾性分析了80例合并PVTT的肝癌病人接受SBRT治疗的临床资料，中位OS为11.5个月；3、6、12个月生存率分别为92.5%、74.5%、47.5%［16］。由于放疗技术的多样，研究者开始比较不同放疗技术之间的优劣性。研究表明不同的放射疗法之间的疗效似乎并无明显差别［17］。一研究纳入44项临床试验，共3 730 例病人的Mate 分析结果显示：常规放疗组和SBRT 组的1 年生存率分别为45.3%和44.9%（P=0.002）［18］。荟萃分析结果显示常规放疗与SBRT 相比在1 年及2 年生存率上差异无统计学意义，但SBRT 的ORR 显著优于常规放疗，其ORR 分别为72.7%与50.4%（P=0.004）［19］。另一荟萃分析结果同样表明3D-CRT 与SBRT 在治疗合并PVTT 的肝癌病人时其1年生存期差异无统计学意义［20］。

除上述提到的目前较常用的放疗技术，质子放疗及碳离子放疗相较于高能光子和电子线可以在保证肿瘤组织照射量的前提下，最大程度地减轻正常肝组织和周围组织的放疗损伤，由此引起了研究者的关注。回顾性研究表明质子治疗在不可切除的HCC的中位PFS可达36个月［21］。Ⅱ期研究结果表明质子放疗在44例晚期肝癌病人（其中15例病人合并血管侵犯）中的2年局控率为94.8%，中位PFS为13.9个月，中位OS长达49.9个月。安全性上，仅1例病人出现3 级血小板减少症［22］。另一小样本临床研究也表明质子放疗可延长合并PVTT 的肝癌病人的生存期［23］。日本一Ⅰ∕Ⅱ期临床研究在进行剂量递增试验后将52.8 Gy∕4f 作为碳离子放疗的标准分割剂量进行Ⅱ期试验，Ⅱ期研究共纳入44 例病人，BCLC C 期占66%，结果表明，其1、3、5 年LC 率分别为97.8%，95.5%和91.6%，中位OS 为38.3 个月［24］。一系统回顾和Meta分析研究对比了带电粒子束放疗（CPT）与常规放疗和SBRT 之间的疗效及安全性，CPT 组LC、PFS、OS 及早期和晚期不良反应发生率均明显优于常规放疗组，CPT 组在PFS、5 年OS 率及晚期不良反应发生率优于SBRT 组，LC 及早期不良反应发生率两者相当［25］。德国海德堡大学医院及上海质子重离子中心均在探索重离子放疗在肝癌中的最大耐受剂量、毒性及效果（NCT01167374、NCT02802124）。TOMO 治疗由于其在放射剂量的分布和病灶定位的精准度方面具有突出的技术优势，尤其是在解剖结构复杂、病变范围较大及多病灶的恶性肿瘤中具有一定治疗优势而被关注，与调强放疗相比，其能提高巨块型肝癌病人的近期疗效，ORR 分别为81.4%和41.9%，并能显著降低肿瘤标志物水平［26］。但目前其在肝癌中的应用较少大多用于肺癌［27］、乳腺癌［28］和前列腺癌［29］的治疗中，已发表的结果表明TOMO 治疗的早期和远期放疗不良反应均控制良好，很少有≥3级以上放疗毒性的发生。

外放射治疗是治疗肝癌合并大血管侵犯的一种安全可行的局部治疗方法，具有良好的肿瘤控制性和可接受的毒性，而具体选择哪种外放射治疗方式需要依据病人和医院的具体情况，而且也需要更多的前瞻性研究来佐证外放射治疗在肝癌合并大血管侵犯病人中的疗效。

2 外放射治疗联合手术治疗

根据BCLC 分期，分期为C 期的病人常被认为是肝切除术的禁忌证［30］。我国2021 年肝癌合并门静脉癌栓诊疗指南［31］认为卫健委分期Ⅲa 期病人经过严格筛选也可行手术治疗。Torzilli 等［32］开展的回顾性研究共分析了2 046 例接受肝切除术病人的临床资料，BCLC C期病人297例，合并大血管侵犯的病人275 例，其1、3、5 年生存率为76%，49%和38%，1、3、5 年无病生存率为46%，28%和18%。因此，Torzilli等［32］认为BCLC C期并不能作为肝切除术的禁忌证，但这一观点并没有得到广泛认同。不论手术在合并大血管侵犯病人中的地位如何，外放射治疗与手术治疗的相结合的确能为这部分病人带来生存获益。

一项回顾性研究共纳入149例接受外放射治疗的HCC 合并PVTT 病人，其中位OS 为9.4 个月，对放疗有应答的病人中位OS显著长于无应答的病人，分别为25.6 个月和7.2 个月。其中有4 例PVTT 达CR的病人接受肝移植术，并获得长时间的无病生存［33］。目前，放射治疗确实被认为是肝移植前的桥接治疗［34］，但我们仍无法避免肝源短缺这一事实。因此，目前我们还是要将注意力放在放疗作为病人提供根治性手术切除的辅助治疗上来。日本一小样本前瞻性研究共纳入8例BCLC C 期的肝癌病人，在接受术前SBRT后有6例病人接受根治性手术，术后病理结果显示有3例病人出现病理性CR，且放疗相关不良反应均可耐受［35］。研究人员对比手术联合术前3D-CRT及单纯手术治疗对合并HVTT病人的疗效，研究结果显示：新辅助放疗组（n=82）6，12，18，24个月OS率为89.0%，75.2%，43.9% 和27.4%，单 纯 手 术 组 为81.7%，43.1%，16.7%和9.4%，P＜0.001。新辅助放疗组与单纯手术组6、12、18、24 个月无病生存率分别为：56.9%，33.0%，20.3% 和13.3% 对 比42.1%，14.9%，5.0%和3.3%，P=0.009。术前3D-CRT能显著提高病人的DFS 及OS。安全性上，只有2 例病人因放疗引起的肝脏毒性而被认为无手术机会［36］。

外放射治疗除了为不可手术病人提供根治性手术治疗机会，将其作为术后辅助治疗也能明显提高病人的无病生存期和总生存期。回顾性研究结果显示，术后辅助IMRT组（n=29）较对照组（术后仅接受抗病毒、营养支持等对照治疗，n=30）能明显延长病人的无复发生存期，中位RFS分别为41.77个月和10.26个月（P=0.006），术后2 年内的复发率分别为29.5%和63.9%。安全性上，病人不良反应轻微，没有出现不能耐受的不良反应导致治疗中断［37］。东方肝胆医院同样探索了术后辅助IMRT在HCC合并PVTT病人中的疗效，结果显示术后辅助IMRT不仅能延长病人无病生存期，术后1、2、3 年总生存期也明显优于对照组（IMRT组分别为76.9%、19.2%和11.5%，对照组分别为26.9%、11.5%和0，P=0.005）［38］。

3 外放射治疗联合介入治疗

TACE 作为合并PVTT 的肝癌病人的主要治疗方式之一［39-40］，其中位生存时间为9 个月，1、3 年生存率分别为48%和18%［41］。总体上来说，针对合并PVTT 的病人来说手术治疗比TACE 能获得更长的OS，特别是Vp0-3 级的病人［41］。但对于程式分型Ⅲ～Ⅳ型和Vp 4 级的病人来说接受手术和TACE 治疗的疗效欠佳。而外放射治疗刚好能弥补局部治疗的这一短板。

刘楚基、沈丽花［42］对比了调化组（IMRT+TACE）（n=40）及对照组（3D-CRT+TACE）（n=40）治疗合并PVTT∕IVCTT 的肝癌病人中的疗效，结果显示：调化组和对照组ORR 分别为87.5%和67.5%，DCR 分别为92.5%和82.5%，24 个月生存率分别为77.5%和52.5%（P＜0.05）。3D-CRT 联合TACE 较单纯TACE治疗能显著延长病人的生存期［43］。对原发病灶实施90Y 放射栓塞术，血管瘤栓进行SBRT 外照射也是一种安全有效的改善合并大血管瘤栓的晚期肝癌病人预后的方法［44］。Yoon 等［45］开展了一前瞻性、随机对照研究，TACE 联合RT 组45 例，索拉非尼组45 例，结果显示：TACE 联合RT 组的中位OS 明显高于索拉非尼组，分别为12.8 个月和10.0 个月（P=0.04）。另一随机对照、Ⅲ期临床研究也表明：无论血管浸润程度如何（单侧或双侧受侵），3D-CRT 联合TACE 治疗组中位PFS 优于索拉非尼治疗组（P＜0.05），两 组 中 位OS 分 别 为55 周 和43 周（P=0.04）［46］。另一回顾性研究共纳入70 例合并PVTT的肝癌病人，其中仅接受SBRT 病人20 例，接受SBRT+TACE 病人46例，接受SBRT+手术治疗病人4例。所有病人中位OS 为10.0 个月，仅行SBRT 组病人中位OS 为（3.0±1.0）个月，SBRT+TACE 治疗组中位OS 为（12.0±1.6）个月（P＜0.001）。接受手术治疗的4 例病人的生存期分别为4、13、15、15 个月［47］。质子放疗与TACE 治疗相结合时也可取得不错的疗效，研究共纳入46 例合并门静脉主干瘤栓的病人，结果表明：门脉瘤栓消失率为45.6%，门脉瘤栓缩小率为47.9%，中位OS为17.6个月［48］。

与单独TACE比较，外放射治疗联合TACE能有效改善肿瘤临床症状，可进一步提高近期肿瘤控制率，显著提升病人近远期生存率［49］。值得注意的是，TACE与外放射治疗联合应用时的顺序应根据病人的实际情况而定，但二者的间隔时间不应超过1个月。

4 外放射治疗联合免疫或靶向治疗

目前，分子靶向药物及免疫检查点抑制剂因其展现出的良好临床疗效，在晚期肝癌病人中占重要地位。如经典的SHARP 研究，索拉非尼组纳入299例病人，其中BCLC C 期244 例（82%），肉眼可见的血管侵犯108 例（36%），索拉非尼组中位PFS 为5.5个月，中位OS 为10.7 个月［50］。REFLECT 研究共纳入954 例无法手术切除的肝癌病人，BCLC C 期占79%，仑伐替尼组和索拉非尼组中位PFS 分别为7.4个月和3.7 个月，中位生存期为13.6 个月和12.3 个月［51］。IMbrave150 研究中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组（n=336）中BCLC C 期病人占82%，其临床疗效明显优于索拉非尼组［52］。但针对合并大血管侵犯的肝癌病人的全身系统治疗的前瞻性临床研究较少。一项多中心回顾性研究结果表明：接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的63例合并PVTT的肝癌病人中，ORR 为44.0%，DCR 为75.0%，中位PFS为11.8个月，中位OS 为14.8 个月，其中合并Ⅲ型PVTT 病人的PFS仅5.0个月，中位OS仅5.8个月［53］。

理论上来说，外放射治疗与免疫检查点抑制剂之间可以产生协同作用。免疫检查点抑制剂的主要作用机制是阻断肿瘤细胞的免疫逃避，促进T细胞的生长与增殖，提高T细胞对肿瘤细胞的识别，达到杀伤肿瘤的目的［54］。放射治疗可杀伤肿瘤细胞，诱导肿瘤抗原的释放，激活多种转录因子和信号通路，以及树突状细胞的成熟，从而导致肿瘤特异性T细胞增殖和免疫介导的细胞毒性。放疗与免疫检查点抑制剂的联合可通过上调肿瘤细胞的主要组织相容性复合物和FAS，增强了T细胞对肿瘤的杀伤作用［55］。而免疫检查点抑制剂也可以增强放射治疗的“远隔效应”［56］。此外放射治疗虽然能取得不错的局部控制，但许多病人会因远处转移而导致死亡，因此放射治疗需与有效的全身治疗相结合。但是目前放疗与免疫检查点抑制剂联合应用的临床研究报道非常少。但是越来越多的研究人员开始探索二者联合治疗在晚期肝癌病人中的临床疗效及安全性，如多伦多正在进行一项帕博利珠单抗联合SBRT 作为晚期肝癌二线治疗的Ⅱ期临床研究（NCT03316872），tremelimumab+durvalumab+放疗作为肝癌二线治疗或作为胆管癌二线及以上治疗的疗效及安全性的Ⅱ期临床研究正在招募中（NCT03482102）。我国卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+SBRT 在伴有HVTT 的肝癌病人中的疗效及安全性的临床研究也正在进行中（No.ChiCTR1900027102）。我们非常期待这些临床研究结果的发布。

5 小结与展望

外放射治疗在治疗合并大血管侵犯的肝癌病人展示出良好的抗肿瘤疗效，适用范围广泛，既可作为术后辅助治疗延长病人的无病生存期与总生存期，也可作为姑息治疗手段延长病人的生存期，且安全性良好。外放射治疗在合并其他局部治疗时具有协同作用，但其在联合应用时的放疗剂量及治疗先后顺序暂无统一标准，仍需大样本的前瞻性临床研究加以验证。外放射治疗虽然在晚期肝癌病人中可以取得较好的局部控制，但无法避免远处转移的发生，因此需要与有效的全身系统治疗相结合，期待有更大样本、前瞻性随机对照临床研究来加以验证。随着放疗技术及设备的提升，也期待新型放疗设备能为肝癌病人提供更高效安全的治疗方案，从而提高肝癌病人的生存期。