陈 愉,宁 莹,李可馨,初慧君,刘荟婷,崔竹梅

(1.青岛大学,青岛 266071;2.青岛大学附属医院,青岛 266035)

子宫癌肉瘤(uterine carcinosarcoma,UCS)又称恶性混合中胚层瘤或恶性混合苗勒管瘤(malignant mixed mullerian tumor,MMMT)[1],是一种同时具有恶性上皮和恶性间充质成分的罕见肿瘤。在所有子宫肿瘤中,UCS占比不足5%,但占子宫体恶性肿瘤全因死亡的15%,其5年生存率仅为25%～30%[2-3]。UCS相较于子宫内膜癌(endometrial carcinomas,EC),恶性程度更高,复发转移率更高,预后更差[4]。因此,探究UCS的临床病理特征及预后影响因素至关重要,有助于改善患者预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集青岛大学附属医院2017年1月到2022年12月临床和随访资料完整且经病理确诊为UCS的患者60例,患者的病理诊断均通过术前诊断性刮宫病理或子宫切除后的标本病理。

1.2 方法 根据《2023NCCN子宫肿瘤临床实践指南(第一版)》[5]UCS标准进行筛选,记录患者的临床病理资料,包括年龄、孕产次、绝经状态、体质量指数(body mass index,BMI)、病史、家族史、首发症状、手术时间、手术方式、病理类型、病理分级、手术分期、肿瘤大小、肌层浸润、淋巴结转移、治疗方案等。参照2022年版WHO女性生殖系统肿瘤分类,复阅患者的病理切片,观察不同组织类型的HE染色和免疫组化染色指标,包括雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)和Ki-67等预后指标,及p53、CD10和波形蛋白(Vimentin)等组织分类指标。Vimentin和CD10在UCS中有较高的阳性率,免疫组化染色可用于UCS的辅助诊断。结果判断标准:CD10表达定位于细胞膜,Vimentin蛋白表达定位于细胞质,ER、PR和Ki-67表达定位于细胞核。光镜下看见棕色或黄色颗粒则为阳性细胞,否则为阴性细胞。基因检测患者的检测指标:BRCA1/2和TP53。对患者进行电话或门诊随访。

2 结 果

2.1 临床资料 UCS患者平均发病年龄(57.58±8.51)岁(34～73岁),大于60岁者26例(43.33%),40～60岁32例(53.33%),小于40岁者2例(3.33%)。首发症状以不规则阴道流血为主(49例),其他首发症状主要为腹痛(5例)、腹部包块(3例)、排尿困难(1例)和体检发现(2例)。78.33%(47/60)患者发病时已绝经,21.67%(13/60)有高血压和(或)糖尿病等病史。诊断性刮宫是UCS的术前诊断方法,确诊率68.18%(30/44)。参考FIGO(2023)EC分期标准,Ⅰ期23例,Ⅱ期8例,Ⅲ期17例,Ⅳ期12例。

2.2 治疗 59例患者行全子宫+双附件切除术,其中34例同时行盆腔淋巴结、腹主动脉旁清扫和大网膜切除术。1例未行手术。53例患者接受了术后辅助化疗,化疗方案:35例为紫杉醇+卡铂或奈达铂,10例为异环磷酰胺+顺铂或紫杉醇,8例为吉西他滨、多美素、多西他赛等联合铂类的化疗方案。1例接受术前辅助化疗,6例未予任何辅助治疗。化疗主要是通过静脉滴注的方式给药,1～14个疗程,平均5.4个疗程。9例接受同步放疗,包括盆腔外照射、腹部放疗、腹膜后淋巴结放疗等,均按常规剂量进行。7例在化疗基础上加入靶向治疗,皆为复发患者,其中5例使用贝伐珠单抗,1例使用特瑞普利单抗,1例使用信迪利单抗+安罗替尼治疗,因病情进展,替换为安尼可联合安罗替尼进行后续规律治疗。平均随访时间(21.57±16.52)月(0～69月)。60例患者中,9例行BRCA1/2全外显子检测,2例为良性变异,7例未检测到变异;7例行TP53基因检测,其中5例出现TP53突变,分别在5号、7号和8号外显子上,具有潜在临床意义,见表1。

表1 9例基因检测患者基因检测结果

2.3 病理结果 60例患者中均可见癌或肉瘤成分。上皮组织中,以子宫内膜样腺癌为主(39/60,65.00%),其中8例混有少量鳞癌或浆液性癌等非内膜样成分;非内膜样癌主要包括浆液性癌、透明细胞癌和鳞癌,其中浆液性癌最多(13/21,61.90%),单纯透明细胞癌2例,混合浆液性癌和鳞癌成分,浆液性癌和透明细胞癌成分各1例。肉瘤组织中,以同源性肉瘤为主(37/49,75.51%),包括间质肉瘤(11/37,28.21%)(图1A)、平滑肌肉瘤(5/37,13.51%)(图1B)、梭形细胞肉瘤(9/37,24.32%)、纤维肉瘤(2/37,5.41%)、低分化肉瘤(6/37,16.22%)和未分化肉瘤(4/37,10.81%);非同源性肉瘤有横纹肌肉瘤(7/12,58.33%)、软骨肉瘤(3/12,25.00%)和骨肉瘤(2/12,16.67%)。部分患者肉瘤成分为同源性和非同源性肉瘤混合,如横纹肌肉瘤+软骨肉瘤1例,软骨肉瘤+平滑肌肉瘤1例,软骨肉瘤+未分化肉瘤1例。癌性成分组织学分级中高级别占79.24%(42/53),间叶成分组织学分级中高级别占95.56%(43/45)。Vimentin和CD10主要用于协助诊断肉瘤成分。见图1C、D。

图1 病理图片

2.4 患者临床病理特征与复发的关系 Kaplan-Meier分析结果显示,肿瘤分期与无进展生存期显著相关(P<0.001),见图2。子宫癌肉瘤患者的肿瘤分期、淋巴结转移与复发显著相关(P<0.001,P=0.035),见表2。UCS含有不同的上皮和间叶成分,分析不同上皮和间叶成分对患者生存预后的影响中发现,内膜样和非内膜样癌在临床病理分期上有显著差异(P=0.009),见表3。上皮成分中,非内膜样癌患者的复发率高于内膜样癌(38.10% vs 25.64%);间叶成分中,肿瘤含异源性成分患者的复发率高于不含异源性成分者(41.67% vs 21.62%),差异均无统计学意义,见表2。多因素Cox回归分析结果显示,手术病理分期是子宫癌肉瘤独立预后因素(OR=5.246,95%CI为1.131～24.340,P=0.034)。

图2 临床病理分期对UCS患者无进展生存期的影响

表2 临床病理特征和复发转移的关系

表3 不同上皮和间叶成分对临床病理特征的关系影响

3 讨 论

癌肉瘤是一种特殊的恶性肿瘤亚型,组织学由上皮和间质成分组成,可出现在几乎所有器官,以UCS最为多见[6]。UCS的病理来源随着时间推移而不断发生变化,近年来被广泛认为是子宫内膜癌上皮分化的一个亚型[7-8]。60例UCS患者中,上皮和间质的组成各不相同,上皮可有1～3种不同的组织类型,间质可有1～2种不同的组织类型。各种成分的相互组合可能导致不同的预后结局,非内膜样癌与非同源性成分的组合预示着更差的生存期,对于早期诊断和预后具有一定的提示价值。UCS多见于绝经后女性,最常见首发症状是异常阴道流血或绝经后阴道流血,此外还有少数患者出现腹痛、盆腔包块、排尿困难或因查体发现。这些症状也常见于EC的诊断,仍需进一步鉴别诊断。对于怀疑子宫肿瘤的女性,盆腔超声是一线检查手段,计算机断层扫描和增强磁共振用于评估疾病的局部浸润和转移程度,但是以上检查并不能区分UCS和EC,早期确诊的方法是病理性刮宫,本研究数据显示,多数患者(68.18%)可通过术前诊断性刮宫进行初步诊断,有利于早期发现UCS并采取最佳治疗措施。此外,基因检测有利于判断分子分型或突变基因,对于后续辅助治疗提供一定的参考价值。有研究指出,UCS的侵袭性因素包含肿瘤大小、深部肌层浸润、淋巴血管间隙浸润和淋巴结转移及高复发率[4,9-10]。但本研究结果显示,UCS患者的肿瘤直径(≥5cm)、腹水细胞学阳性、深部肌层浸润等与复发率无相关性,可能是因样本量较少。

对于可手术的肿瘤患者,按欧洲妇科肿瘤学会(ESGO)和国家综合癌症网络(NCCN)指南的建议,UCS的标准治疗方法是基于子宫切除的手术[11]。UCS具有淋巴结转移高患病率的特征,即使是I期阶段,也建议行淋巴结切除术[12],对于超过50%的肌层浸润或淋巴血管间隙浸润的早期癌肉瘤,临床上建议行盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术[7]。本研究60例患者中,多数患者在初诊时已达到子宫切除的手术标准,59例行全子宫+双附件切除术,其中34例同时行盆腔淋巴结、腹主动脉旁清扫和大网膜切除术。由于UCS的高复发率,术后辅助化疗也是常规的治疗手段,NCCN指南中推荐卡铂/紫杉醇作为癌肉瘤组织学患者首选的1类治疗方案。UCS对化疗敏感,卡铂/紫杉醇的化疗方案在临床上应用最广泛,异环磷酰胺联合紫杉醇/顺铂也得到了较多应用。靶向药物,如贝伐珠单抗等主要用于复发转移的患者。本研究结果显示,上皮成分为内膜样腺癌的肿瘤PR受体表达量较高,内分泌治疗可能有效。此外,有研究显示,对于Her2阳性的UCS,首选卡铂/紫杉醇/曲妥珠单抗三重治疗方案[12]。本研究病例中,Her2检测较少,无明显统计学意义,后续研究中可将Her2纳入统计分析。

在EC中分子分型的检测与应用已得到广泛推广,尤其是免疫检查点抑制剂,如程序性死亡配体1(PD-L1)和程序性死亡受体1(PD-1)目前已应用于特定分型EC的治疗[13]。但关于UCS分子分型进行探索的研究较少,分子分型对于UCS进一步分类和治疗具有潜在指导价值。目前基因检测仍是一种特殊检测,本研究60例患者中,9例行BRCA1/2全外显子检测,均未检测到致病变异;7例行TP53基因检测,5例出现TP53突变。未来基因检测纳入常规检查将更有利于UCS的分子分型并探索可能的靶向治疗。针对TP53基因变异暂时没有明确的靶向药物。临床研究显示,对于TP53突变的卵巢癌患者,WEE1激酶抑制剂AZD1775联合卡铂、紫杉醇能有效延长患者的中位无进展生存期和总生存期[14]。患者的p53状态是药物反应的重要标志物,但是仍需大量的临床前和临床研究以解决耐药问题。未来需更多的临床试验验证分子靶向治疗和放化疗之间的联合作用价值。

目前认为,UCS是原发性EC,但UCS具有高复发率和远处转移率的特点,需有效的全身治疗改善该病的预后。本研究结果显示,UCS患者的肿瘤分期、淋巴结转移与复发显著相关(P<0.001,P=0.035),肿瘤分化程度、深部肌层浸润、腹水细胞学阳性和肿瘤体积较大等与复发无相关性,可能是因样本量较小。本研究发现,上皮成分为非内膜样癌的患者更易发生淋巴结转移,预后更差;肉瘤成分中,含异源性成分的癌肉瘤淋巴结转移率更高。相似的研究发现,同源组和异源组的3年PFS分别为63.3%和23.0%,3年OS分别为68.4%和35.3%[7]。因此,在癌肉瘤中,非内膜样癌与非同源性成分的组合预示着更差的生存期,但仍需进一步扩大样本量进行研究。因此,在病理报告中,应明确癌组织类型与肉瘤样组织所占的比例。针对UCS不同的病理组成对放化疗的作用效果也需具体的严格评估。因此,未来化疗、放疗和靶向药物的联合使用,寻求更优的治疗组合方案可能是一种有前景的治疗手段,有利于提高患者生存率。

综上所述,UCS中癌和肉瘤组织的不同构成与病理分期相关,临床病理分期导致不同的预后结局,非内膜样癌和非同源性的组合预示更差的预后,早期诊断对于提升患者生存率尤为重要。将基因分子的检测纳入早期检查诊断的方法中,对UCS进行分子分型,针对特定分型进行个性化治疗可能是一种有前景的探索方向。UCS由复杂的组织构成,仍需大规模、多中心、系统的临床数据研究来提高对该疾病的认识。