张丽沙 吴寿岭 邵郅强 郭佳 王健 许文奇2， 郭路 李文娟2， 陈朔华 高义军

目的：探讨非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平对绝经后女性心血管疾病（CVD）的影响。

方法：采用前瞻性队列研究方法，选取2006～2018 年参加开滦集团职工健康体检中总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇资料完整且无CVD 病史的8 893 例已绝经女性为研究对象，以发生CVD、死亡或2021 年12 月31 日随访结束为随访终点。根据《中国血脂管理指南（2023 年）》，将研究对象分为non-HDL-C＜4.1 mmol/L 组（n=6 079）、4.1 mmol/L≤non-HDL-C＜4.9 mmol/L 组（n=1 824）和non-HDL-C ≥4.9 mmol/L 组（n=990）。用Kaplan-Meier 法计算不同non-HDL-C 水平分组的CVD 累积发病率,并以log-rank 进行检验。采用多因素Cox 回归模型分析不同non-HDL-C 水平对CVD 的影响。

结果：平均随访（10.78±4.48）年期间，non-HDL-C＜4.1 mmol/L 组、4.1 mmol/L ≤non-HDL-C＜4.9 mmol/L 组和non-HDL-C ≥4.9 mmol/L 组的CVD 累积发病率分别为1.82%、3.24%、2.89%，Kaplan-Meier 生存曲线分析显示，三组累积发病率差异有统计学意义（log-rank P＜0.0001）。Cox 回归分析结果显示,校正年龄、性别等混杂因素后，与non-HDL-C＜4.1 mmol/L 组相比，4.1 mmol/L ≤non-HDL-C＜4.9 mmol/L 组与non-HDL-C ≥4.9 mmol/L 组发生CVD 的HR（95%CI） 值分别为1.40（1.13～1.74）、1.35（1.03～1.78）。

结论：高non-HDL-C 水平是绝经后女性发生CVD 的独立危险因素。

心血管疾病（CVD）是全球女性发病和死亡的主要原因[1]。2019 年全球估计有2.75 亿女性患有CVD，其中有894 万死于CVD，占全部女性死亡人数的35%[2]。绝经是女性独有的CVD 危险因素，并且绝经后女性CVD 发病率较绝经前迅速上升，尤其在45～54 岁后患病率显著上升，因此探索绝经后女性CVD 的影响因素对降低其发病率有重大意义[3-6]。

目前已知的女性CVD 危险因素包括脂质代谢异常、高血压、肥胖、吸烟、多囊卵巢综合征以及妊娠并发症[7]。一直以来，主要血脂管理指南推荐用于预测CVD 的主要标志物都是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）[8]，但有研究表明非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）在预测CVD 风险方面更具优势[9-11]。美国一项前瞻性队列研究表明，与LDL-C 相比，non-HDL-C 与CVD 之间的相关性更强[12]。另有日美研究均发现，高non-HDL-C 水平显著增加CVD风险[13-14]。上述研究均探讨了non-HDL-C 与CVD之间的关联，但目前以绝经后女性为研究对象的相关研究较少。鉴于此，本研究以开滦研究的绝经后女性为对象，采用前瞻性队列探究non-HDL-C 对绝经后女性CVD 的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

开滦研究队列是一项始于2006 年以开滦集团在职及退休员工为基础的大型前瞻性队列，自建立后由开滦总医院及其属下十一家医院每两年进行一次随访。在此期间均进行了包括总胆固醇（TC）及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）在内的血脂检查，同时对新发心脑血管事件进行了随诊确认。本研究入选了参加2006～2018 年度健康体检且已绝经的9 404例女性作为研究对象。

纳入标准：参加2006～2018 年度健康体检并已绝经的女性；同意参加本研究并签署知情同意书者。排除标准：（1）绝经前有CVD 病史者（心肌梗死和脑卒中病史）；（2）TC 及HDL-C 资料缺失者；（3）因子宫、卵巢切除术导致的医源性绝经。排除有CVD 病史者228 例、因子宫卵巢切除术者导致的医源性绝经43 例、TC 及HDL-C 数据缺失者240 例后，最终纳入分析的研究对象为8 893 例。本研究已通过开滦总医院伦理委员会批准（批号：200605）。

1.2 相关定义及诊断标准

收集研究对象绝经信息、人口学资料、生活方式、既往病史、服药史等相关资料。其中绝经信息（是否绝经、月经周期、初潮年龄以及绝经年龄）由被检者自我报告。绝经定义为因卵巢功能永久停止而导致的停经12 个月以上[15]。高血压定义为收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg，或有高血压病史，或正在服用降压药[16]。糖尿病定义为空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L，或有糖尿病病史，或正在服用降糖药[17]。吸烟定义为吸烟时间1 年以上，每天吸烟≥1 支且最近一年仍在吸烟。饮酒定义为饮酒1 年以上，平均每天饮白酒（酒精含量50%以上）≥100 ml 且最近1 年仍在饮酒。体育锻炼定义为锻炼次数≥3次/周，每次持续时间≥30 min。

1.3 研究对象分组

所有被检者至少禁食8 h 后于清晨7:00～9:00之间采集空腹肘静脉血5 ml。生化检测包括高敏C 反应蛋白（hsCRP）、FBG、甘油三酯（TG）、TC、HDL-C、LDL-C 等。操作按试剂说明书严格进行并由专业检验师进行操作。non-HDL-C 为除HDL-C外人体内其他胆固醇的总和，包括低、中和极低密度脂蛋白胆固醇，其计算公式为：non-HDL-C = TCHDL-C[18]。根据《中国血脂管理指南（2023 年）》[19]，将研究对象分为non-HDL-C＜4.1 mmol/L组（n=6 079）、4.1 mmol/L ≤non-HDL-C＜4.9 mmol/L 组（n=1 824）和non-HDL-C ≥4.9 mmol/L 组（n=990）。

1.4 队列随访和终点事件

CVD 包括脑卒中和心肌梗死，脑卒中包括出血性脑卒中和缺血性脑卒中，诊断标准分别采用《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[20]与《中国脑出血诊治指南（2019）》[21]；心肌梗死诊断标准依据《第四版心肌梗死通用定义》[22]。本研究以完成绝经后首次体检时间为随访起点，以首次发生CVD 或随访结束（2021 年12 月31 日）为随访终点。

1.5 统计学方法

使用SAS 9.4 软件进行数据分析，正态分布的计量资料用±s表示，组间比较采用方差分析，偏态分布的计量资料采用M（Q1，Q3）表示，组间比较采用秩检验（Wilcoxon），计数资料用频数和百分比来表示，组间比较采用χ2检验。以事件数除以随访总人年（/千人年）计算不同分组的CVD 发病密度。当non-HDL-C 为分类变量时，以non-HDL-C＜4.1 mmol/L 组为对照组，采用Cox 比例风险模型计算non-HDL-C 不同分组与CVD 发生风险之间的HR值及其95%CI；当non-HDL-C 为连续变量时，采用Cox 比例风险模型计算non-HDL-C 每上升一个单位CVD 发生风险的HR值及其95%CI。采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，计算不同分组的绝经人群发生CVD 事件的发病率，并以log-rank 进行检验。采用限制性立方样条图，分别在non-HDL-C的第 5、50 和95 百分位数截取节点，分析non-HDL-C 与CVD 风险之间的剂量-反应关系。通过C-统计指数、净重新分类指数（NRI）和整体鉴别指数（IDI），将non-HDL-C 带入WHO 心血管风险预测模型、China-PAR 心血管风险预测模型中，评估其对CVD 发生风险的预测能力。为了提高结果的稳健性，分别去除绝经年龄＜45 岁、患有高血压以及随访时间＜1 年人群后，进行敏感性分析。以P＜0.05（双侧检验）为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同non-HDL-C 水平绝经后女性基线资料的比较（表1）

表1 不同non-HDL-C 水平绝经后女性基线资料的比较（±s）

8 893 例研究对象的平均年龄为（55.29±6.17）岁， 绝经年龄为（50.29± 3.40） 岁， 已绝经2.32（1.01，6.73） 年，non-HDL-C 平均水平为（3.67±1.06）mmol/L。non-HDL-C＜4.1 mmol/L 组、4.1 mmol/L ≤non-HDL-C＜4.9 mmol/L 组 和non-HDL-C ≥4.9 mmol/L 组的non-HDL-C 平均水平分别为（3.13±0.70）、（4.44±0.22）、（5.55±0.69）mmol/L。并且随着non-HDL-C 水平的升高，研究对象中患糖尿病、高血压和服用降压药、降脂药、降糖药的比例逐渐升高，LDL-C、TC、TG、FBG、收缩压、舒张压的水平逐渐增加，HDL-C 水平逐渐降低，组间比较差异有统计学意义（P均＜0.05）。

2.2 CVD 的患病率及累积发病率（图1）

图1 不同non-HDL-C 水平绝经后女性CVD 的累积发病率

平均随访（10.78±4.48）年期间，新发CVD 病例467 例（5.25%）。

non-HDL-C＜4.1 mmol/L 组、4.1 mmol/L ≤non-HDL-C＜4.9 mmol/L 组和non-HDL-C ≥4.9 mmol/L组的新发CVD 病例分别为283 例（4.66%）、121 例（6.63%）、63 例（6.36%），累积发病率分别为1.82%、3.24%、2.89%。

Kaplan-Meier 生存曲线分析显示，三组累积发病率差异有统计学意义（log-rankP＜0.0001）。

2.3 Cox 比例风险模型的分析结果（表2）

表2 绝经后女性不同non-HDL-C 水平对CVD 影响的多因素Cox 回归分析

以non-HDL-C＜4.1 mmol/L 组为对照组，是否发生CVD 为因变量，进行Cox 比例风险模型分析。在校正年龄、绝经年龄、体重指数、受教育水平、饮酒、吸烟、体育锻炼、hsCRP、估算肾小球滤过率以及是否高血压、是否糖尿病、服用降压药、降糖药和降脂药后，与non-HDL-C＜4.1 mmol/L 组相比，4.1 mmol/L ≤non-HDL-C＜4.9 mmol/L 组和non-HDL-C ≥4.9 mmol/L 组发生CVD 的HR（95%CI） 分别 为1.402（1.131～1.737）、1.351（1.026～1.780），并且non-HDL-C 每上升1 mmol/L 发生的CVD 的HR（95%CI）为1.180（1.083～1.285）。

2.4 限制性立方样条图（图2）

图2 绝经后女性中non-HDL-C 与CVD 的剂量反应关系

限制性立方样条图结果显示，校正混杂因素后，绝经后女性non-HDL-C 水平与CVD 存在线性关系（Plinear=0.0004；Pnon-linear=0.84）。

2.5 non-HDL-C 对CVD 的预测价值比较

与绝经后女性的WHO 心血管风险预测模型（包括年龄、收缩压、TC、吸烟以及是否糖尿病）相比，用non-HDL-C 变量替换TC 变量后其C-Index 提升了0.001%，连续NRI 为0.167（95%CI：0.074～0.260），IDI 为0.0009（95%CI：0.0004～0.0014），P均＜0.05。其正确分类能力与预测概率分别提升了16.7%与0.09%。

在China-PAR 心血管风险预测模型（包括年龄、收缩压、TC、高密度脂蛋白、吸烟、是否糖尿病、腰围以及CVD 家族史）的基础上增加non-HDL-C变量后其C-Index 提升了0.001%（P＜0.05）；连续NRI 为0.071（95%CI：-0.018～0.160），IDI 为0.0003（95%CI：-0.0003～0.0008），P均＞0.05。

2.6 绝经后女性不同non-HDL-C 水平对CVD 影响的敏感性分析（表3）

表3 绝经后女性不同non-HDL-C 水平对心血管疾病影响的敏感性分析*

分别去除绝经年龄＜45 岁人群（n=394）、高血压人群（n=3 568）以及随访时间＜1 年人群（n=22）后重复上述Cox 比例风险回归模型。敏感性分析结果与主分析结果并不相悖，表明主分析结果稳健。

3 讨论

本研究发现，在开滦队列的绝经后女性中，高non-HDL-C 水平是CVD 的独立危险因素，non-HDL-C 水平与CVD 发病风险的关联呈剂量-反应关系。并且在绝经后女性中，non-HDL-C 水平是预测CVD 的良好指标。

本项随访时间长达10 年的研究发现，高non-HDL-C 水平是绝经后女性发生CVD 的危险因素。就目前所知，之前关于non-HDL-C 水平对绝经后女性CVD 发病风险的研究较少，发表在《柳叶刀》的一项前瞻性队列研究表明，在年龄≥60 岁的女性中，高non-HDL-C 水平与CVD 的发病风险呈正向关联，与第一分位组（non-HDL-C＜2.6 mmol/L）相比，第五分位组（non-HDL-C ≥5.7 mmol/L）发病CVD风险的HR（95%CI）为1.4（1.1～1.7）[23]。我国的一项前瞻性队列研究也曾报告过non-HDL-C 水平与急性冠心病事件、缺血性脑卒中及缺血性心血管病事件发病的危险呈正向关联[24]。上述研究结果中non-HDL-C 水平上升会增加绝经后女性CVD 发病风险的趋势与本研究基本一致。不同的是，在本研究中，4.1 mmol/L ≤non-HDL-C＜4.9 mmol/L 组HR值较non-HDL-C≥4.9 mmol/L组更高。可能是由于：首先，上述研究的对象是全人群，而本研究中研究对象为绝经后女性，两者基线non-HDL-C 并不处于同一水平，且分组也不一致，这可能会导致研究结果出现偏差；其次，本研究中，non-HDL-C ≥4.9 mmol/L 组服用药物人数占比最大，因此其所受影响也可能最大。

用non-HDL-C 变量替换WHO 心血管风险预测模型中的TC 变量后，计算得到新模型的C-Index由0.692 上升至0.693，正确分类能力以及预测概率分别较前模型提升了16.7%与0.09%。来自英国的一项队列研究表明，在经典危险因素的基础上增加non-HDL-C 这一变量后，新模型对CVD 的预测能力得到了提升，其C-Index 变化为0.0030（0.0012，0.0048）[25]。另外一项来自西班牙的队列研究也得出同样的结论：non-HDL-C 水平可以充分对CVD 的发生风险进行预测[26]。

既往研究表明，内源性雌激素通过增加血管舒张并抑制血管对损伤的反应和动脉粥样硬化的发展为心血管系统提供保护作用[27]。绝经年龄过早会增加女性发生CVD 的风险[28]，因此为了减少绝经年龄过早作为混杂因素对研究结果带来的作用，本研究在敏感性分析中排除了绝经年龄＜45 岁人群，结果提示non-HDL-C 对CVD 的影响并不受绝经年龄＜45 岁的影响。另外，为了排除因高血压[1]及随访时间过短对结果造成的影响，去除了患有高血压以及随访时间＜1 年的人群，并依次进行敏感性分析，结果依旧稳健。

non-HDL-C 是指除HDL-C 以外的其他脂蛋白所含有的胆固醇总和，包括LDL-C 及极低密度脂蛋白胆固醇等在内的所有含有载脂蛋白B（ApoB）的致动脉粥样硬化的脂蛋白胆固醇[29-31]。含ApoB 脂蛋白的促动脉粥样硬化作用主要基于动脉粥样硬化斑块的发生和进展以及这些脂蛋白在动脉内膜中的积累[11]。相关的脂蛋白局部生物反应，包括适应不良的巨噬细胞和T 细胞主导的慢性炎症反应，而这些反应都可能会促进随后的心脑血管病变发展[32]。

本研究结果具有重要的公共卫生和临床意义。在《中国血脂管理指南（2023）》中，non-HDL-C 被列为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的次要干预靶点，并指出在ASCVD 一级预防低危人群中non-HDL-C 合理水平应低于4.1 mmol/L。在本研究队列中，4.1 mmol/L ≤non-HDL-C＜4.9 mmol/L 组与non-HDL-C ≥4.9 mmol/L 组non-HDL-C 平均水平分别为（4.44±0.22）mmol/L、（5.55±0.69） mmol/L，其CVD 发病风险均高于non-HDL-C＜4.1 mmol/L 组，支持non-HDL-C 水平应低于4.1 mmol/L。本研究还发现，non-HDL-C 水平可以较好地预测绝经后女性中为CVD 发病风险，这为此类人群的CVD 发病风险提供了新的预防依据。

本研究主要优势在于，目前缺乏在绝经后女性这一人群中探讨有关non-HDL-C 水平与CVD 发生风险的大型前瞻性队列研究。并且，本研究数据来源于开滦研究，由专业人员收集，过程严谨，数据真实可靠。本研究也存在局限性：首先，绝经年龄这一变量的获取均由研究对象自我报告，可能存在一定信息偏倚；其次，本研究对象主要是中国北方城市女性，所得出的结论仍需在其他地区及种族人群进行验证。

总之，本研究发现，在绝经后女性中，non-HDL-C 水平过高会导致CVD 风险增加；并且，non-HDL-C水平能够较好地预测CVD事件的发生。因此，绝经后女性应密切监测non-HDL-C 水平。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突