赵广玉 王朵儿 杨进刚 鲁晔 陶水英 程晓曙 叶君明 贺春晖 吴超 许海燕 乔树宾 赵延延 王杨 李卫 高晓津 杨跃进 代表中国急性心肌梗死注册研究组

目的：比较中国急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者院前应用硝酸甘油或中成药对症状改善及对梗死相关动脉（IRA）血流的影响。

方法：依托中国急性心肌梗死注册研究于2013 年1 月1 日至2014 年3 月31 日期间，纳入全国108 家医院7 d内发病且明确报告院前使用或不使用硝酸甘油或中成药的13 064 例STEMI 患者（已排除共用两类药物患者），其中5 280 例患者接受了急诊冠状动脉造影。对比使用两类药物对患者症状缓解及IRA 的TIMI 血流分级水平的影响，其中症状缓解包括完全缓解（症状消失）和部分缓解（不同程度缓解）。

结果：13 064 例患者中，2 892 例（22.1%）院前应用了硝酸甘油或中成药，其中1 149 例（8.8%）使用了硝酸甘油，1 743 例（13.3%）使用了中成药，10 172 例院前未用药。应用硝酸甘油或中成药的患者，6 h 内到达医院的比例（57.4% vs.60.8% vs. 50.3%，P＜0.0010），与使用院前急救系统的比例（11.8% vs. 12.2% vs. 9.5%，P=0.0004）均高于未用药的患者。使用硝酸甘油的患者部分缓解比例高于使用中成药的患者（33.8% vs. 25.1%，P＜0.0010）。多因素Logistic 分析显示，使用硝酸甘油较使用中成药完全和部分缓解的可能性较高（OR=1.331，95%CI：1.129～1.569，P=0.0007）。使用硝酸甘油或中成药的患者与未用药患者的院内死亡率相似。在接受急诊冠状动脉造影的患者中，使用中成药或硝酸甘油及未用药患者IRA 的TIMI 血流达到2～3 级的比例分别为21.6%、15.8%和19.3%（P=0.0405）。多因素Logistic 回归分析显示，与未用药患者相比，使用中成药患者的TIMI 血流达到2～3 级水平无明显优势（OR=0.856，95%CI：0.705～1.040，P=0.1171），使用硝酸甘油的患者TIMI 血流达到2～3 级水平可能性降低（OR=0.666，95%CI：0.495～0.895，P=0.0071）。

结论：中国约有22.1%的STEMI 患者院前单用硝酸甘油或中成药，含服硝酸甘油对症状改善作用优于中成药，与未用药患者相比，应用这两类药物的患者的TIMI 血流未见明显改善。

在我国，急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）发病率呈逐年上升趋势，其死亡率、致残率高[1]，院前急救尤为重要。2001 年发布的《急性心肌梗死诊断和治疗指南》建议，已患有心脏病或有高危因素的患者应提高识别急性心肌梗死（AMI）的能力，以便一旦发病即舌下含服硝酸甘油1 片（0.6 mg），间隔 5 min 后可重复使用，含服硝酸甘油3 片后仍无效，则应拨打急救电话[2]。2004 年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）公布的STEMI 管理指南建议，对于之前用过硝酸甘油的患者，院前可建议舌下含服1 片硝酸甘油；应用3 次硝酸甘油，以减少院前延迟，尽早寻求医疗救助[3-4]。2013 年美国心脏病学会基金会（ACCF）/AHA 公布的STEMI管理指南也延续了这一建议[5]。国内中医和中西医结合的AMI 管理指南还建议，除硝酸甘油外，可应用中成药缓解胸痛症状[6-7]。目前关于中国STEMI患者院前应用急救药物的情况，以及硝酸甘油和中成药对症状缓解及对梗死相关动脉（IRA）TIMI 血流的影响尚无相关研究。本研究使用中国急性心肌梗死注册（CAMI）研究数据[8]，分析了STEMI 患者院前应用两类药物的比例、缓解胸痛情况，并在接受急诊冠状动脉造影患者中，分析应用两类药物的患者与未应用药物患者相比IRA 达到TIMI 血流2～3级比例的差别。

1 资料与方法

1.1 研究对象

CAMI 研究在2013 年1 月1 日至2014 年9 月30日期间共连续入选31 个省、市和县级的108 家医院发病7 d 内的AMI 患者26 648 例，在排除非ST 段抬高型心肌梗死、无法确定心肌梗死类型、缓解方式不详、同时应用中成药和硝酸甘油、长期服用阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂等抗血小板药物及未填报院前用药情况的患者后，最终纳入13 064 例患者。本研究通过中国医学科学院阜外医院伦理委员会审批（项目编号：2012-431），所有患者均签署知情同意书。

1.2 分析变量和定义

通过问卷调查患者在用药后的症状缓解程度。症状缓解分为缓解和无缓解；缓解包含完全缓解（症状消失）和部分缓解（症状不同程度的缓解）；无缓解为症状无明显改善。急诊冠状动脉造影的IRA 的血流情况以TIMI 血流分级为判定标准：0～1 级血流：对比剂不能到达远端血管或不能充盈远端管腔；2～3级：对比剂能到达远端管腔或快速到达远端管腔。中成药包括速效救心丸、复方丹参滴丸、麝香保心丸等。冠心病史定义为有明确AMI 病史，或接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者。

1.3 统计学方法

采用SAS 9.4 统计软件进行数据分析。定量变量使用 Kolmogorov-Smirnov 检验法进行正态检验。符合正态分布的变量用±s表示，多组间比较采用方差分析；不符合正态分布，多组间比较采用 Kruskal-WallisH检验；分类变量采用频数（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic 回归模型评估应用硝酸甘油与中成药对症状缓解情况，校正变量包括年龄、性别、学历、饮酒、目前吸烟、高血压、冠心病家族史、冠心病病史、糖尿病、发病≤6 h、心率＞100 次/min、胸痛持续时间≥20 min、收缩压≥100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、肾小球滤过率等；采用多因素Logistic 回归模型评估应用硝酸甘油或中成药与未用药患者对比的TIMI 血流情况的影响，校正变量包括在上述变量的基础上添加了入院GRACE 评分、IRA 为左前降支和三支病变等。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 院前应用硝酸甘油、中成药和未用药STEMI 患者基线情况的比较（表1）

表1 院前应用硝酸甘油、中成药和未用药STEMI 患者基线情况的比较[例(%)]

13 064 例STEMI 患者中，2 892 例（22.1%）院前应用了硝酸甘油或中成药，其中1 149 例（8.8%）应用了硝酸甘油，1 743 例（13.3%）应用了中成药。10 172 例院前未用药。应用硝酸甘油或中成药的患者，6 h 内到达医院的比例（57.4% vs. 60.8% vs.50.3%，P＜0.0010），与使用院前急救系统的比例（11.8% vs. 12.2% vs. 9.5%，P=0.0004）均高于未用药的患者。在学历为小学/文盲的患者中，未用药者的比例较高（59.4% vs. 56.6% vs. 61.4%，P=0.0006）。应用硝酸甘油的患者中，有冠心病病史的比例高于应用中成药的患者与未用药患者（8.0% vs. 4.7% vs.2.8%，P＜0.0010）。

2.2 院前应用硝酸甘油、中成药和未用药STEMI 患者住院期间不良事件的比较（图1）

图1 单用硝酸甘油、中成药和未用药STEMI 患者的住院期间事件发生情况

在患者自报的症状缓解方面，使用硝酸甘油的患者有5.9%症状完全缓解，33.8%部分缓解，而在使用中成药的患者比例分别为6.0%和25.1%（P＜0.0010），见表1。

但三类患者的院内死亡、心脏骤停、心力衰竭、心原性休克、恶性心律失常、再次心肌梗死、脑卒中的发生率均无统计学意义（P均＞0.05）。

多因素Logistic 回归分析显示，使用硝酸甘油在完全和部分症状缓解方面优于使用中成药（OR=1.331，95%CI：1.129～1.569，P=0.0007）。

2.3 接受急诊冠状动脉造影的STEMI 患者中不同院前用药情况临床和造影情况的比较（表2）

表2 接受急诊冠状动脉造影的STEMI 患者中不同院前用药情况临床和造影情况的比较[例(%)]

5 280 例接受了急诊冠状动脉造影，其中使用硝酸甘油或中成药的患者，高脂血症、高血压和冠心病家族史的比例均高于未服药者；而使用硝酸甘油的患者中，既往心肌梗死病史、接受PCI 的比例明显高于使用中成药和未用药患者，P均＜0.05。使用硝酸甘油、中成药和未用药患者TIMI 血流达到2～3 级的比例也存在明显差异（15.8% vs. 21.6% vs.19.3%，P=0.0405）。

多因素Logistic 回归分析发现，与未用药组相比，使用硝酸甘油的患者IRA TIMI 血流达到2～3 级的可能性降低（OR=0.666，95%CI：0.495～0.895，P=0.0071），而使用中成药的患者与未用药组相似 （OR=0.856，95%CI：0.705～1.040，P=0.1171）。

3 讨论

本研究发现，中国约有22.1%的STEMI 患者在院前单用硝酸甘油或中成药来减轻症状，硝酸甘油对症状改善作用优于中成药。而应用硝酸甘油或中成药对IRA 的TIMI 血流均无显著改善作用，与院内死亡率及其他院内不良事件的减少也无关联。

关于AMI 患者院前药物治疗，硝酸酯类药物和中成药是中国最常被推荐的药物[6-7]。但是否可用于AMI 的院前急救，目前均缺乏循证医学证据。尽管早期的指南建议胸痛患者可最多含服3 片硝酸甘油[2]，但国外研究发现，院前应用药物 (包括硝酸甘油）是STEMI 患者（包括有心肌梗死或心绞痛病史的患者）延迟治疗的常见原因[9]。因此，2004 年ACC/AHA指南为鼓励有STEMI 症状的患者尽早接触院前急救系统，对于之前处方过硝酸甘油的患者，医务人员可建议舌下含服一片硝酸甘油；如果在应用硝酸甘油后5 min 症状未改善或恶化，建议立即呼叫院前急救系统[3]。但与国外研究不同，本研究发现，应用硝酸甘油或中成药的患者使用院前急救系统的比例较高，能够在6 h 内到达医院的比例也较高。因此，与未用药者相比，院前应用药物并未延误治疗。推测这可能与我国居民普遍对AMI 症状的认识不足有关。应用药物的患者至少认识到了症状与心脏病有关系，而未用药者反而延误更严重。本研究中文盲/小学学历者较少院前用药，不排除该类患者年龄偏大，健康素养不足有关[10]。疼痛可激活交感神经，导致血管收缩和心脏负荷增加，因此AMI 的止痛非常重要。CABG 术中[11]和通过冠状动脉CT 血管成像[12]对稳定性心绞痛患者的研究表明，硝酸甘油缓解缺血症状的主要机制是扩张冠状动脉，增加缺血区心肌血流量，以及扩张外周血管和促进冠状动脉侧支循环开放[13]，减轻心脏前、后负荷，减少心肌做功及氧耗等机制；但STEMI 患者血管完全闭塞，因此上述机制仅能缓解部分胸痛症状。本研究也发现，应用硝酸甘油的患者仅有5.9%症状完全缓解，部分缓解比例33.8%；相对而言，虽然缓解比例优于中成药，但二者都不能缓解大多数AMI 患者的症状。另外，硝酸甘油和中成药与IRA 的TIMI血流改善无关。之前仅有一项研究发现，与院前急救患者未使用硝酸甘油相比，院前应用硝酸甘油与发病30 d 和1 年的死亡率降低有关[14]。还有研究发现，含服硝酸甘油仅能改善35%急性缺血性胸痛，但也能改善41%非AMI 的症状，如消化道疾病引起的疼痛[15]。因此，2017 年欧洲心脏病学会发布的STEMI 指南指出，含服硝酸甘油减轻胸痛产生误导，不提倡作为AMI 的诊断标准[16]。有鉴于此，对于有胸痛怀疑AMI 的患者，即使应用硝酸甘油或中成药后症状有所缓解，仍应呼叫救护车至医院就诊。

既往关于应用硝酸甘油或中成药对预后影响的研究较少。本研究发现，三组患者的院内死亡、心脏骤停、心力衰竭、心原性休克、恶性心律失常等事件的发生率差异均无统计学意义。本研究还发现，应用硝酸甘油的患者在急诊冠状动脉造影时，TIMI血流达到2～3 级的比例与未用药的患者相比较低，因本研究为观察性研究，不能证明硝酸甘油影响了IRA 的自发开通。推测原因，在本研究中，与未用药者相比，应用硝酸甘油的患者中高血压、高脂血症和冠心病史的比例较高，而且排除了之前长期使用阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂等抗血小板的患者。

中成药为我国传统中药经现代制药工艺加工提取而成，在国内应用十分广泛。中成药物作用较为宽泛，有缓解症状、改善心功能等作用[7]；相关指南推荐速效救心丸、复方丹参滴丸、麝香保心丸、宽胸气雾剂等药物来缓解心绞痛症状[6-7]。国内相关研究通过冠状动脉造影发现麝香保心丸和宽胸气雾剂能够改善冠状动脉慢血流，对血压和心率影响不显著[17-18]，但样本量较小。刘锐锋等[19]纳入1 161 例AMI 患者，通过检测心肌酶峰值，发现院前服用速效救心丸能够减少心肌坏死面积，疗效不逊于硝酸甘油。本研究则通过较大样本的研究证实，中成药与未用药者相比未能增加IRA 的TIMI 血流2～3 级比例；因此，无论是应用硝酸甘油，还是中成药，也无论是否症状有所缓解，均应立即呼叫院前急救系统至医院就诊；对于STEMI 而言，尽早开通IRA 才是硬道理。

本研究的局限性：（1）本研究是真实世界中一项观察性研究，研究结论也期待进一步大规模、严谨设计的随机对照临床研究来证实。（2） 在症状缓解程度方面，研究采取了患者主观描述作为是否缓解的判定，由于样本量大，未应用0～10 分的疼痛评分量表，仅仅采用未缓解、部分缓解和完全缓解三个标准。（3） 在应用中成药方面，包含了较多的中成药，如速效救心丸、复方丹参滴丸、麝香保心丸等，未统计每一种具体中成药情况，无法明确判定具体某一种中成药物的效果。

结论：应用硝酸甘油和中成药对STEMI 患者的症状有不同程度改善，含服硝酸甘油的效果优于含服中成药；但二者对IRA TIMI 血流均无显著影响。对于因胸痛怀疑AMI 的患者，无论含服何种药物，也无论症状缓解与否，都应尽快呼叫院前急救系统就诊，以免延误诊治。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突