周欣丽,闫理想,何敬,史哲新

1.天津中医药大学第一附属医院,天津 300381; 2.国家中医针灸临床医学研究中心,天津 300381

慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia,CML)又称慢性粒细胞白血病,是源于骨髓多功能干细胞的血液系统恶性肿瘤性疾病。费城染色体是本病的标志性细胞遗传学特征,从而表现为异常的融合蛋白干扰造血干细胞异常增殖、抗凋亡,以及不成熟细胞提前释放至外周血。临床表现为白细胞增高,外周血分类检测可见异常增多的幼稚粒细胞、脾肿大、骨髓增生活跃等。抗肿瘤药物酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)治疗时代的来临使慢性髓系白血病以慢性期维持,但是一旦出现急变,进展十分迅速。应用中医药干预可以改善患者临床症状,现拟从中医络病“承制调平”理论探讨慢性髓系白血病急变期病机变化以及治疗。

1 络病“承制调平”概述

1.1 络病学说络病学说起源于《黄帝内经》,《灵枢·脉度》 云:“经脉为里,支而横者为络,络之别者为孙。”其中记载络脉具有渗灌气血、贯通营卫的作用,外邪、久病等可导致络脉瘀积、损伤等病理变化。《伤寒杂病论》提出,新病、久病均可入络,病程缠绵则阴络瘀滞,病位深,病情重。《临证指南医案》中,叶天士提出络脉空虚是络病发展的重要内因,治疗络病不离“通”字,提出辛香通络、补虚通络等具体疗法。现代以吴以岭院士为代表的团队构建了清晰的络病学说轮廓[1]。

1.2 “承制调平”内涵阐释“承制调平”是基于“气-阴阳-五行”对生命内稳态平衡、代偿调节及治疗的高度概括。“承制”源于《素问·六微旨大论》:“亢则害,承乃制,制则生化,外列盛衰,害则败乱,生化大病。”后被升华为五脏克化的理论。“亢则害,承乃制”是亢盛超出机体的自调限度而损害五脏,而后机体本身调节对损伤进行代偿。“调平”出自“阴阳调平”,是通过治疗手段调节疾病损伤,修复人体,调动机体的自愈能力,从而达到疾病状态的平衡,这是对复杂性疾病治疗方法和疗效的概括。

将营卫理论与“承制调平”相结合,营卫交会生化,保持机体正常生理状态为“承”,营卫功能涵盖神经、内分泌、免疫调节功能。因多种病因导致的痰、瘀、毒等病理产物,引起“营卫不通”脉络病变。“制”反应人体的自我调节,不能复“平”,则脉络进一步“瘀滞”,从而人体失衡,疾病加重。络脉具有易滞易瘀、易入难出、易积成形的特点。“调”指采用治疗干预,使机体形成相对平衡的状态,因络以通为用,所以可采用解毒、荣养、化痰等治法进行通络,以“平”为期[2]。

2 从络病“承制调平”分析慢性髓系白血病病机

中医认为,慢性髓系白血病病位在骨髓,涉及肝、脾、肾三脏,临床以肝脾肿大、贫血、消瘦、乏力等为主。《灵枢·百病始生》载:“留而不去,传舍于伏冲之脉……留而不去,传舍于肠胃……留而不去,传舍于肠胃之外,募原之间,流著于脉,稽留而不去,息而成积,或著孙脉,或著络脉。”慢性髓系白血病发病缓,慢性期可经3～4年后进入加速期或急变期,因为白血病激发细胞没有被清除掉,而且此类细胞具有造血干细胞的自我更新及分化功能,每次分裂都保留了一个激发细胞在龛内,化疗药物及酪氨酸激酶抑制剂无法杀死龛内的细胞[3]。张佳等[4]认为,伏邪是发病及恶化的基础,先天禀赋不足、后天劳损为病因,肾精亏损为病机关键,髓络毒瘀为果,为慢性髓系白血病加速期或急变期病机特点。CML的发生无外乎正虚邪实,邪毒入侵,先天禀赋不足、后天失养,正气不足,导致气机郁滞,气为血之帅,日久则血滞成瘀,病久损耗正气,脏腑之络空虚,病邪趁虚内袭。叶天士认为:“至虚之处,便是容邪之处。”病邪盘踞不去,病深势重,即“久病入络”。气无形,血有形,久病气病及血,则见气滞血瘀络阻,久病不愈,积聚成形。病久不愈,则气血耗损,损伤脾络肾精,失荣暗耗,则脾肾之络虚瘀,后天无法濡养先天,气血俱虚,五脏六腑皆失所养,导致CML疾病进展,从而进入加速期或急变期。

图1 从络病“承制调平”阐述CML病机分析图

3 从络病角度探析CML骨髓微环境

精髓与血液化生关系密切,《景岳全书》中言:“血为精之属也。”而肾为先天之本,藏精生髓,髓化血。先天之精需要后天之精不断供养,才能不断化血,营卫环流,生化不息,则血化生无虞。骨髓是造血的主要部位,提供特定的微环境以供给造血干细胞祖细胞存活、自我更新、增殖、分化,即骨髓生态位。此环境在白血病的发生、进展、耐药中发挥关键性作用。骨髓造血功能的正常实现,需要造血微环境的内稳态正常,包括造血干细胞、基质干细胞、多种造血调节因子、进入造血组织的血管(脉络)、神经(气络)等,故营卫交会生化正常则可维持自稳调控,此为“承”[2]。

中医认为,正气亏虚是CML发生的内在因素,邪毒入侵是外在因素,内外相合,疾病乃生[4]。该病慢性期正气亏虚,气血流通无力,《丹溪心法》谓:“气血冲和,百病不生。一有怫郁,诸病生焉。”髓络中络气郁滞,《素问·气穴论》言:“孙络三百六十五穴会……以通营卫。”营卫交会生化异常,络脉自稳态功能失常,自我监视出现异常则见免疫逃逸,病理产物堆积,造血稳态失衡,造血功能异常,此为“制约无力”[8]。中医认为,血气运行于十二经脉“如环无端”,还在末端的孙络构成循环。《灵枢·痈疽》曰:“肠胃受谷……而渗孙脉,津液和调,变化而赤为血。”络脉可行津液,血渗络外为津,津还络中为血,从而濡养脏腑,亦带走机体代谢废物。

《灵枢·百病始生》曰:“津液渗涩,著而不去。”络脉阻滞则津血停,津停为痰,血停为瘀;痰瘀阻络日久,则络脉瘀阻、瘀塞,络息成积,可见白血病的发生与发展。杨兆娜等[9]发现,骨髓微环境中造血干细胞Wnt信号通路失调,促癌蛋白堆积,从而导致分化早期细胞转变为肿瘤干细胞。而在CML的慢性期,白血病细胞与脂肪组织接触,可出现脂质堆积,从而诱导炎症反应的发生[10]。正常血管无法维持肿瘤代谢的需求,在CML中,骨髓微环境中代谢产物的蓄积促进血管内皮生长因子的分泌,癌基因间充质上皮转化因子表达上调,出现纤维蛋白的沉积,促进白血病细胞周围微血管的生成[11],即络脉瘀塞后出现络脉亢变[12],从而脉络大量增生,供给白血病细胞营养,不为正体所用,反助邪为虐,导致牴积快速破坏性增长,对白细胞的增殖产生营养支持[13]。经典通路Wnt通路在CML的发生、急变以及耐药中起关键性作用。同时,CML骨髓微环境中,Wnt通路的激活导致β-catenin的蓄积,通过调控TCF/LEF转录,激活相关靶基因,介导CML的进展[14-15]。而通过逆转 WIF-1 基因启动子甲基化,从而抑制Wnt/β-catenin 信号通路的活性可抑制CML细胞增殖,促进CML细胞凋亡[16]。从络病分析CML骨髓微环境的病机演变见图2。

图2 从络病分析CML骨髓微环境病机演变图

基于络病辨证论治改善骨髓微环境有迹可循,张仲景在《金匮要略·脏腑经络先后病脉证》中言:“五脏元真通畅,人即安和。”叶天士提出“通补最宜”,并且善用虫类搜剔通络,以“调”其骨髓微环境失衡,以“平”为期。在一些临床试验中,通过虫类单味提取物或以虫为主药的复方进行干预,对一些血液系肿瘤具有良好的改善[17]。另外,在基础实验中,Wnt经典通路是CML发生与进展的关键因素,β-catenin的蓄积是重要的一环,而化瘀通络中药可以减少β-catenin的蓄积,从而对疾病进展产生正向调控作用[18]。

4 结语

络气郁滞,气血化生异常,营卫生化异常,从而导致络脉瘀阻、瘀塞;骨髓微环境中Wnt通路失调、脂质堆积等,导致促癌蛋白堆积,纤维蛋白沉积等,瘦素、促内皮生长因子分泌促进微血管的生成,络脉亢变,骨髓造血稳态失衡。后期邪热炽盛,煎熬骨髓,血枯髓干,络脉不荣,进入急变期,病情进展迅速。从络病分析CML急变期病因病机及骨髓微环境的变化,旨在从络病角度辨证用药,采用“通络”治疗,使骨髓微环境造血稳态达到平衡,延长CML患者生存期。