肥胖症与维生素D缺乏或不足相关性的研究进展
2024-01-30宋燕苹单新月周志益
宋燕苹 单新月 周志益
[摘要] 近年来，肥胖症与维生素D缺乏或不足的发病率持续升高。研究表明，肥胖症与维生素D缺乏或不足存在相关性。补充维生素D不仅有利于减轻体质量，还有助于调节肥胖症患者的血压、血糖水平，改善其胰岛素抵抗；同时，减轻体质量亦可调节肥胖症患者的维生素D水平。本文综述肥胖症与维生素D缺乏或不足相关性的研究进展，旨在为二者的公共卫生相关策略的制订提供理论依据。
[关键词] 肥胖症；维生素D缺乏；维生素D不足；发病机制
[中图分类号] R589 [文献标识码] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.02.028
肥胖症是一种慢性、复发性、渐进性疾病，是心脑血管疾病、代谢性疾病、肌肉骨骼疾病、神经精神性疾病等多种慢性、非传染性疾病的主要危险因素；此外，其与子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌和肠癌等肿瘤相关[1]。世界卫生组织将体质量指数（body mass index，BMI）≥30kg/m2定义为肥胖，全球范围内成人肥胖症的患病率为13.1%[2]。在我国，超过50%的成人体质量超标或患有肥胖症，其2015–2019年全国流行率分别为34.3%和16.4%[3]。肥胖症已成为多个国家面临的公共卫生问题之一。越来越多的研究发现，肥胖症与维生素D缺乏或不足有关[4]。维生素D在代谢、免疫、细胞增殖、细胞分化等方面发挥重要作用，具有抗炎、抗动脉粥样硬化、保护心脏及神经等作用，其与血脂、血糖、血压异常等代谢相关危险因素有关[5-6]。本文综述肥胖症与维生素D缺乏或不足相关性的研究进展，旨在为二者的公共卫生相关策略的制订提供理论依据。
1 肥胖症与维生素D缺乏或不足的相关性
1.1 肥胖症与维生素D缺乏或不足有关
肥胖症患者血清中的维生素D水平较健康人群低[7-8]，但并不是所有的研究结果均支持此观点。Meta分析研究显示，肥胖症组患者维生素D缺乏症的患病率较超重组患者高24%[7]。Hajhashemy等[8]研究发现，成人肥胖症患者血清中的维生素D水平与其腰围呈负相关，且二者存在剂量-反应关系，患者血清中维生素D水平每增加25nmol/L，其腹型肥胖风险可降低8%。维生素D缺乏症在肥胖症患者中更多见，维生素D缺乏或不足与肥胖症有关。但仅凭上述横断面研究结果尚不能得出维生素D缺乏或不足与肥胖症之间的因果关系。
1.2 补充维生素D对肥胖症及其相关慢性疾病的影响
Musazadeh等[9]通过Meta分析研究发现，补充维生素D可降低肥胖症患者的BMI和腰围，但对其体质量、体脂量无显著影响。而Duan等[10]进行的一项纳入20项随机对照试验的Meta分析研究发现，与安慰剂组相比，补充维生素D组肥胖症患者的BMI、腰围、腰臀比无明显变化。此外，研究发现，当补充相同剂量的维生素D时，肥胖症组患者的血清维生素D水平升高幅度低于正常体质量组[11]。这与Tobias等[12]的一项为期2年的队列研究结果一致。补充相同剂量的维生素D时，BMI值越高个体的维生素D水平增幅越小，推测肥胖可削弱机体对补充维生素D的反应，这可能是上述研究结果不一致的原因。上述研究也存在一定的局限性，维生素D的补充形式、持续时间等都会影响研究结果，未来仍需更进一步的研究。
维生素D与肥胖症等相关慢性疾病有关，当前研究关注较多的是糖尿病、高血压、血脂异常等代谢相关危险因素。Rajakumar等[13]研究发现，补充600、1000或2000IU/d的维生素D对超重或肥胖症患儿的动脉内皮功能、血脂情况无明显改善；但在6个月时，1000IU组患儿的收缩压<600IU组，2000IU组患儿的空腹血糖<600IU组、胰岛素敏感性>600IU组。延长干预时间后，更高剂量的维生素D使患者的血糖和胰岛素情况出现好转，血压也有所降低。
1.3 减轻体质量对维生素D缺乏或不足的影响
Meta分析研究表明，补充类似维生素D的条件下，与体质量稳定组相比，通过限制饮食或运动方式减轻体质量组患者的维生素D水平相对升高3.76nmol/L[14]。体质量的减轻与血清维生素D水平的增加有关。Pannu等[15]通过Meta分析研究发现，体脂率每降低10%，维生素D水平升高10.5nmol/L，减轻体质量可改善超重或肥胖症患者的维生素D水平。上述研究并非全部均是随机对照试验，且组间基线体质量和维生素D水平、体质量减轻方式、随访时间及体质量变化等差异均会影响研究结果。
2 维生素D缺乏或不足与肥胖症的作用机制
维生素D可通过调节甲状旁腺激素促进脂肪生成，从而参与肥胖症的发生发展过程。当血清中 25（OH）D<30ng/ml时，甲状旁腺激素水平增加[16]。甲状旁腺激素可促进脂肪细胞中Ca2+内流，细胞内Ca2+水平升高，脂肪酸合成酶的活性增加，从而抑制脂肪分解代谢、促进脂肪生成[17]。甲状旁腺激素可抑制肝脏25-羟基化作用，从而导致25（OH）D的生成减少。
维生素D通过调控多条信号通路抑制脂肪细胞的分化成熟。研究发现，脂肪细胞中存在维生素D受體（vitamin D receptor，VDR）及维生素D代谢相关酶[18]。1，25（OH）2D与VDR及类视黄醇X受体（retinoid X receptor，RXR）结合形成1，25（OH）2D- VDR-RXR复合物后易位至细胞核，识别靶基因附近的维生素D反应元件，从而调节靶基因的表达[6]。1，25（OH）2D与维生素D核受体结合，通过抑制转录因子CCAAT增强子结合蛋白α/β、脂肪酸结合蛋白4及过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达，阻断脂肪细胞的早期分化[19]。同时，1，25（OH）2D可抑制细胞外信号调节激酶信使RNA的表达和磷酸化，从而抑制脂肪细胞分化[20]。1，25（OH）2D还可通过上调CCAAT增强子结合蛋白-β辅助抑制ETO的表达，维持Wnt/β-连环蛋白的表达水平，在脂肪形成过程中该蛋白可使前脂肪细胞处于未分化状态，抑制CCAAT增强子结合蛋白β和PPAR-γ的表达，从而抑制脂肪细胞分化[19]。因此，血清维生素D水平的降低可促进前脂肪细胞向脂肪细胞的分化。
此外，維生素D亦参与机体的能量消耗过程。研究发现，非配体VDR通过刺激细胞膜上葡萄糖转运蛋白-4的转位抑制解偶联蛋白（uncoupling protein，UCP）1基因的表达[21]。UCP1参与线粒体氧化磷酸化的解偶联过程，促进环腺苷酸的合成，促进机体产热反应，增加能量消耗。既往研究认为，UCP1主要存在于新生儿棕色脂肪细胞中。但另有研究发现，成人米色脂肪细胞中也存在UCP1[22]。因此，当维生素D水平降低时，非配体VDR会相对增加，抑制UCP1的生成，减少机体能量消耗，使能量更多地储存起来，从而参与肥胖症的发生发展过程。另有研究证实，肥胖症患者脂肪组织中VDR的表达水平升高，这可能会进一步增加非配体VDR的含量，从而促进肥胖症的发生发展[23]。
维生素D参与成熟脂肪细胞的凋亡，协助维持体质量。在小鼠3T3-L1前脂肪细胞中，低剂量维生素D与维生素D核受体结合可抑制脂肪组织中UCP2的表达，增加线粒体质子漏及生成三磷酸腺苷的数量，从而抑制脂肪细胞凋亡；高水平维生素D可通过激活细胞膜上高渗透性、电压不敏感的Ca2+通道和内质网肌醇1，4，5-三磷酸受体/Ca2+释放通道，诱导细胞外的Ca2+内流并动员内质网存储的Ca2+，增加细胞内Ca2+水平，激活Ca2+依赖的凋亡相关蛋白的表达，诱导成熟脂肪细胞的凋亡[24-25]。因此，当体内维生素D低于一定水平时，可能会抑制脂肪细胞的凋亡，从而参与肥胖症的发生发展过程。
3 肥胖症导致血清维生素D缺乏或不足的作用机制
肥胖症患者血清中维生素D的水平降低可能与其不良的饮食习惯有关[26]。但饮食摄入维生素D只占维生素D来源的一小部分，不足以导致维生素D缺乏或不足。一般而言，肥胖症患者的户外活动较少、喜欢久坐等生活方式导致其日照时间减少，皮肤合成维生素D相应减少[27]。但也有研究发现，不同BMI患者接受阳光照射的水平相似[28]。因此，该机制无法充分解释二者之间的关系。
另一种可能的作用机制认为，维生素D是一种脂溶性维生素，其主要储存于脂肪组织中，而肥胖症是指患者身体异常或过多脂肪堆积；因此，肥胖症患者体内的维生素D可能以某种方式导致更多的脂肪组织堆积，而不易进入循环系统，血清维生素D水平随之下降[29]。Pannu等[15]的研究支持该假说。
另有学者认为，正常体质量人群和肥胖症患者循环维生素D水平的差异可通过体积稀释予以解释。维生素D主要分布于脂肪、肌肉、血液等组织中，肥胖症患者体内的上述组织体积增加，导致维生素D在这些组织中的分布更多，血清中维生素D的水平随之减少[27]。Mallard等[14]的研究结论与该假说一致：体质量降低，肥胖症患者血清中维生素D的水平随之升高。
此外，肥胖症患者血清中维生素D水平的降低可能与其肝脏中的羟化过程受损有关。肥胖症合并非酒精性脂肪性肝病患者的维生素D水平降低与肝脂肪变性、坏死程度密切相关[30]。研究发现，与体质量正常人群相比，肥胖症患者肝脏中25-羟化酶的表达水平降低，维生素D水平可能随之下降[31]。
4 小结与展望
肥胖症与维生素D缺乏或不足之间具有相关性。补充维生素D并维持血清中维生素D水平稳定，肥胖症患者的血压、血糖和胰岛素抵抗等情况都可得到改善。同时，对于肥胖症合并维生素D缺乏或不足患者，减轻体质量可增加其血清中维生素D的水平，这可能在二者相关慢性疾病的防治中发挥作用。但因研究的局限性，维生素D的补充剂量范围、维持水平及减轻体质量的程度等相关问题仍有待于进一步研究。第一，研究对象的数据较少、干预周期较短导致可获得的相关数据有限，且患者长期坚持的意愿和能力目前也无有力的临床证据支持。第二，研究中使用的维生素D剂量范围相对宽泛，不利于研究者寻找最佳的维生素D应用方案。第三，上述机制无法完全解释二者的关系，其确切病理生理机制复杂且尚未完全明确。未来，应更加深入地探究不同减轻体质量方式和程度等对肥胖症合并维生素D缺乏或不足患者维生素D水平的影响。
利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。
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（收稿日期：2023–07–17）
（修回日期：2023–11–24）
