安颂歌 王馨曼 魏 方 段倩倩 陈 琳 张海艳

1.安徽省宿州市第一人民医院中医科 (安徽 宿州, 234000) 2.皖北卫生职业学院护理系

原发性肝癌(PLC)是临床常见恶性肿瘤,我国每年新发患者数量占全球总数约一半以上,其中近80%为原发性肝癌[1],受累患者广泛,发病隐匿,常伴有腹胀、纳差、黄疸等症状。首选手术切除治疗,但临床检出时多为中晚期[2],错失最佳手术时机,同时患者常常还需忍受疾病带来的疼痛、腹水、黄疸甚至恶病质等痛苦,其中疼痛是临床最常见症状,中期患者发生率为30%～40%,晚期则高达60%～80%,多与肿瘤浸润、压迫及其相关细胞因子对痛觉感受器的刺激有关[3]。无处不在的疼痛严重影响了患者生活、睡眠,易产生焦虑、烦躁等不良情绪,甚至出现自杀行为。目前癌性疼痛的三阶梯止痛方案已被临床广泛应用,第三阶梯多采用盐酸曲马多缓释片等阿片类药物进行止痛治疗,可达到一定效果,但因头晕、恶心、便秘、嗜睡等副作用及成瘾性,临床应用现状并不乐观[4]。近年来,中医药在治疗肝癌癌性疼痛方面已取得持续发展[5],中药汤剂因口感、胃肠负担等方面的制约,在肝癌患者中应用不佳,而中医外治疗法以操作简便、疗效确切、无肠胃负担等优势,成为中医治疗癌痛的重要手段,发挥着不可替代的作用[6]。笔者将抑癌止痛散外敷联合盐酸曲马多缓释片应用于原发性肝癌轻中度癌痛患者,取得良好临床疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2021年11月至2022年12月在我院中医科住院的原发性肝癌伴轻中度癌痛60例患者,按照随机数字法分为观察组及对照组,每组30例。观察组:男24例,女6例;年龄44～61岁,平均(52.77±4.97)岁;Ⅲ期肝癌18例,Ⅳ期肝癌12例;轻度疼痛22例,中度疼痛8例。对照组:男25例,女5例;年龄44～60岁,平均(51.30±4.12)岁;Ⅲ期肝癌16例,Ⅳ期肝癌14例;轻度疼痛24例,中度疼痛6例。两组患者在年龄、性别、肿瘤分期、疼痛程度等方面比较无统计学差异(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准。

1.2 诊断标准 原发性肝癌诊断参照《原发性肝癌诊疗规范(2019版)》[7],经病理学、影像学或临床诊断。癌性疼痛评定:参照《癌症疼痛诊疗规范(2018版)》中按数字模拟疼痛简表(NRS)评分进行评定[8],将疼痛程度用0～10的数字依次表示,0表示无疼痛,10表示能够想象的最剧烈疼痛,其中>0且≤6分为轻中度疼痛。体力状况评定:采用肿瘤Karnofsky生活功能评估量表(KPS)对患者病情、活动能力、自理程度等方面进行评估,10分1个等级,总分100分,得分越高,健康状况越好,越能忍受治疗给身体带来的副作用。若<40分,病情较重,需要特别照顾,且许多治疗无法实施。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准:①符合原发性肝癌的诊断标准;②NRS评分>0且≤6分;③年龄18～70岁;④KPS评分≥40分,预计生存期大于1月者;⑤患者及家属自愿签署知情同意书,并能够完成资料收集。排除标准:①肝转移癌或合并其他肿瘤者,如肝癌合并肺癌等情况;②对使用药物、材料过敏及过敏体质者;③治疗前1周内经过放疗、手术、介入、射频消融、神经阻断等治疗者;④ 治疗处皮肤有破损者;⑤合并严重疾病者,如心功能衰竭、肾功能衰竭、严重贫血、肝功能衰竭、肝性脑病等;⑥阿片类止痛药物成瘾者;⑦妊娠及哺乳期妇女。

1.4 治疗方法 依据癌症疼痛诊疗规范,两组患者均采用保肝、退黄、抗病毒及提高免疫等基础治疗。对照组:按照世界卫生组织(WHO)推荐的三阶梯止痛原则,予盐酸曲马多缓释片(100 mg/片,萌蒂(中国)制药有限公司出产,国药准字J20130072),初始剂量50～100 mg,q12h口服,根据疼痛调整剂量及频次。观察组:在对照组治疗基础上加用抑癌止痛散(白花蛇草20 g,半枝莲20 g,虎杖20 g,赤芍30 g,乳香10 g,乌药10 g,白茅根20 g,芦根20 g,黄芪30 g,蜈蚣2条,守宫2条)外敷治疗。具体操作:将上药打粉,过300目细筛待用,使用白醋1∶1调成糊状后隔水煮30 min,均匀涂在用保鲜膜及纱布制成大小16 cm×16 cm的方形塌渍贴上,纱布一侧贴敷于患者的肝区或疼痛区,红外线照射外敷贴,每次30 min,日2次。使用前后予生理盐水清洗,注意施治周围皮肤清洁及有无过敏反应等。治疗由专人负责,严格按照步骤施术。爆发痛处理:患者于治疗期间如出现爆发痛,根据情况给以盐酸布桂嗪注射液(东北制药集团沈阳第一制药有限公司,国药准字H21022365)100 mg肌肉注射,并记录患者在治疗期间出现爆发痛的次数。两组患者治疗及观察均为10 d。

1.5 观察指标

1.5.1 疼痛缓解情况(NRS评分) 两组患者在治疗前后由患者自行选择或医护人员根据患者症状分别记录1次NRS评分。疼痛疗效参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》评定[9]:完全缓解:疼痛较前明显减轻,评分较前减少3/4以上;部分缓解:疼痛较前减轻,不影响睡眠及日常生活,评分较前减少1/2～3/4;轻度缓解:疼痛较前有所减轻,但能明显感受到疼痛,影响睡眠,评分较前减少1/2以内;未缓解:疼痛较前未减轻或加重,评分较前无减少或增加。疼痛缓解程度=(治疗前NRS评分-治疗后NRS评分)/治疗前NRS评分。总有效率=(完全缓解+部分缓解+轻度缓解)/总病例数×100%。

1.5.2 生活质量评价 采用肝癌患者生活质量测定量表(QOL-LC)于治疗前后对患者生活质量以心理、躯体、社会功能及症状/副作用4个方面进行评价[10],将前22个条目的评分相加之和为最终评分,满分为220分。得分越高,表明生活质量越高。

1.5.3 肝癌标志物(AFP、AFP-L3)、T淋巴细胞亚群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)指标及方法 两组患者均于治疗前后空腹抽取2管空腹肘静脉血,1管及时高速离心制备血清,保存于4℃冷藏冰箱中备用,选用酶联免疫吸附试剂盒(武汉基因美科技有限公司;批号:JYM0419Ra))采用双位点酶免疫法(ELISA)检测血清中甲胎蛋白(AFP)及甲胎蛋白异质体(AFP-L3)含量。1管静脉血采用美国Becton Dickinson and Company生产的流式细胞仪检测流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+百分比,并计算CD4+/CD8+值。

1.5.4 两组患者每日平均盐酸曲马多缓释片剂量 在治疗结束当日分别统计两组患者使用盐酸曲马多缓释片的剂量,并记录。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 [n(%)]

2.2 两组患者治疗前后生活质量比较 见表2。

表2 两组患者治疗前后生活质量比较

2.3 两组患者治疗前后血清肝癌标志物(AFP、AFP-L3)水平比较 见表3。

表3 两组患者治疗前后血清AFP、AFP-L3水平比较

2.4 两组患者治疗前后血清T淋巴细胞亚群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)比较 见表4。

表4 两组患者治疗前后血中T淋巴细胞亚群水平比较

2.5 两组治疗期间不良反应发生率比较 见表5。

表5 两组患者治疗期间不良反应比较 [n(%)]

2.6 两组患者每日盐酸曲马多缓释片平均剂量比较 见表6。

表6 两组患者每日平均盐酸曲马多缓释片剂量比较

3 讨论

肝癌是临床常见病情重、进展快、死亡率高的一类恶性肿瘤,随着医疗技术的发展及抗病毒药物的广泛使用,肝癌患者的生存期不断延长,但癌痛却严重影响着肝癌患者的身心健康和生活质量[11]。本研究结果显示应用抑癌止痛散联合盐酸曲马多缓释片的观察组治疗后疼痛缓解率高于对照组,且QOL-LC量表评分明显高于对照组,提示抑癌止痛散可以帮助原发性肝癌伴轻中度癌痛患者减轻疼痛,改善生活质量。

中医古籍并无专门针对肝癌癌痛的论述,根据其症状可归属为“癌病”“痞满”“胁痛”等范畴,病位在肝,为肝部肿块聚结、血瘀痰结、邪毒壅塞引起“邪气不衰”的“标实”与久病体虚、气血不足、脏腑受损引起“正气亏虚”的“本虚”状态共存[12],以致“不通则痛”、“不荣则痛”均见,中医外治法当以“通络、止痛、补虚、扶正”,可取得良好疗效[13]。笔者基于疾病病机及导师刘铁军教授学术经验,结合临床体会最终形成抑癌止痛散,方中白花蛇草、半枝莲、虎杖清热解毒、化癥散结,有抑制肿瘤生长、诱导肿瘤凋亡、抗炎止痛及增强免疫力的作用[14-16]。“肝欲散,急食酸以收之”,赤芍酸性入肝,具有滋阴益气、养血柔肝之功能,可活血护肝,抗肿瘤[17]。乳香、乌药为中医抗癌名方西黄丸的主要成分,具有扶正固本、消肿镇痛等功效,其中β-乳香酸及没药甾酮可以通过多靶点抑制肿瘤细胞DNA合成及肿瘤活性,进而起到保护肝脏,抑制肿瘤的作用[18]。笔者认为肝癌多为疫毒侵袭或情志不舒日久,肝气郁结,肝失疏泄,气滞化火或湿热内蕴,血脉壅滞,终积聚成块;结块日久,合之体内湿热疫毒未清,产生热毒,侵入肝经,阻于血络,气血运行不畅,则见疼痛、肝区发热。白茅根、芦根凉血不伤阴、清热不伤阳、养血不黏腻,“主劳伤虚赢,补中益气,降癖血、血闭寒热”,具有较强的免疫调节作用[19]。在整个肝癌的致病因素中,肝气功能最重要,肝气衰弱,气化无力则血瘀、毒聚,导致枢机不利,上下内外升降失常,“积之成也,正气不足,而后邪气踞之”,形成肝癌和癌痛正邪交争的恶性循环。气为血之帅,肝病日久,中焦虚损,中气疲乏,推动无力,瘀血内生,阻碍胁络,则见肝区刺痛。重用黄芪,补全身正气,升阳实卫,补脾益肺,培中州使肝气自达。蜈蚣、守宫为虫类药对,善行而搜风,性钻而通络。诸药合用,虚实兼顾,标本同治,共奏清热解毒、抑癌散结、通络镇痛、扶正补虚之功效。

AFP及AFP-L3是PLC最常见肿瘤标志物,临床上多以此指标间接判断肝癌瘤体的活性。本研究结果显示两组患者治疗后血清中AFP及AFP-L3含量均低于治疗前,且应用抑癌止痛散的观察组患者血清中AFP及AFP-L3含量降低更为明显,可能与抑癌止痛散中白花蛇草、半枝莲、虎杖、蜈蚣、守宫等抗癌中药的使用有关。肝癌具有较高的复发率和转移率,这与肝癌属于肿瘤细胞能通过多种方式逃离免疫监控无节制生长的低免疫原性肿瘤有关[20],因此临床通过患者免疫状态来评估肿瘤细胞的生长和分化。而T淋巴细胞亚群在肿瘤患者机体内介导抗肿瘤免疫效应,监视和杀伤体内肿瘤细胞,防止肿瘤逃逸,在肿瘤的发展过程中发挥着重要的作用,能有效地反映机体免疫功能。CD4+可通过协调帮助B细胞分化促进体内产生相关抗体,促进免疫反应,可识别肿瘤细胞分泌的可溶性抗原,同时释放参与抗肿瘤效应的细胞因子[21];CD8+是细胞毒性T淋巴细胞,对相关抗体合成及T细胞形成起负向作用,CD4+与CD8+的失衡会促进原发性肝癌的发生。本研究结果显示两组患者治疗后血液中CD4+含量均升高,CD8+含量均下降,且观察组优于对照组,这提示观察组抑癌止痛散有利于增强机体免疫功能,抑制肿瘤免疫逃逸。治疗结束后,观察组患者使用盐酸曲马多缓释片的平均剂量明显低于对照组,且嗜睡、恶心、头晕等不良反应的发生率显著低于对照组,这就表明抑癌止痛散有助于减少止痛药物剂量及副作用的发生,具有增效减毒的作用。

综上所述,抑癌止痛散外敷联合盐酸曲马多缓释片对于原发性肝癌合并轻中度癌性疼痛患者,能改善临床症状,降低血清肿瘤标志物水平,改善患者免疫功能,减少止痛药物用量,减轻药物副作用,且能提高患者生活质量,具有较好的临床疗效,值得推广应用。