肖静,陈红敏,张晨晨,朱捷

(解放军联勤保障部队第901医院 1.药剂科;2.内分泌科,合肥 230031)

1 病例介绍

患者,男性,84岁,入院8天前无明显诱因下出现发热,体温最高38.3 ℃,伴咳嗽、咳白色黏性痰,痰量少不易咳出,自测新型冠状病毒抗原阳性,服用抗病毒颗粒及橘红化痰冲剂等药物治疗,症状未改善,入院3天前在外院行胸部CT提示:双肺多发斑片状、条索状密度增高影,边界不清,考虑双肺炎症(病毒性肺炎可能性较大),患者未重视。入院前2天患者再次发热,体温最高达39.2 ℃,退热治疗(具体药物不详)后体温恢复正常,入院前1天患者自感胸闷、气短,因多次测指尖血氧饱和度示88～93%,于2023年1月5日入院。入院诊断:①新型冠状病毒感染;②原发性高血压3级(高危组)。既往有高血压20年余,血压最高达170/112 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),平素给予非洛地平缓释片(5 mg,po,qd)降压治疗,血压控制良好。

患者入院第1天,体温36.9 ℃,脉搏80次·min-1,呼吸20次·min-1,血压136/74 mmHg。神志清楚。双肺听诊呼吸音粗,两肺可闻及湿性啰音。新型冠状病毒核酸检测阳性,生化:丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)37.8 U·L-1,天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)40.0 U·L-1,γ-谷氨酰转移酶(glutamyltransferase,GGT)54 U·L-1,碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)88.1 U·L-1,总胆红素(total bilirubin,T-BiL)5.39μmol·L-1,直接胆红素(direct bilirubin,D-BiL)2.04 μmol·L-1,病毒肝炎血清检测为阴性。入院后给予口服阿兹夫定片(河南真实生物科技有限公司,批号:221207)5 mg,每日1次抗病毒治疗,同时给予0.9%氯化钠注射液250 mL+注射用头孢呋辛钠(1.5 g,静脉滴注,tid)抗感染治疗。给予0.9%氯化钠注射液250 mL+注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(40 mg,静脉滴注,qd)抑制炎症。乙酰半胱氨酸溶液(0.3 g,inh,tid),苏黄止咳胶囊(1.35 g,po,tid)化痰止咳对症治疗,继续口服非洛地平缓释片(5 mg,po,qd)降压治疗。入院第5天,患者复查生化,ALT 286 U·L-1(↑),AST 108 U·L-1(↑),GGT 113 U·L-1(↑),ALP 91 U·L-1,T-BiL 6.7 μmol·L-1,D-BiL 2.8 μmol·L-1,出现肝功指标异常升高,暂停阿兹夫定片抗病毒治疗,给予静脉滴注0.9%氯化钠注射液250 mL+异甘草酸镁注射液(100 mg,静脉滴注,qd)护肝治疗。入院第8天,复查生化,ALT 169.8 U·L-1(↓),AST 38 U·L-1(↓),GGT 93 U·L-1(↓),ALP 79 U·L-1,T-BiL 9.6 μmol·L-1,D-BiL 3.2 μmol·L-1,转氨酶较前有所降低。

2 讨论

2.1不良反应关联性评价 该患者首次入院后实验室检查,提示肝功能指标正常,故可暂时排除其他病因导致肝功能异常,且患者病毒肝炎血清检测为阴性,表明无病毒性肝脏系统疾病。患者在使用阿兹夫定5天后复查生化,出现肝功能指标异常升高,停药对症处理后,复查生化,肝功指标较前有大幅下降,药物不良反应与阿兹夫定有明确的时间关联性。根据《药物性肝损伤诊治指南》(2015版)[1],推荐临床实践中药物性肝损伤临床诊断的应用量表-RUCAM因果关系评分量表,对该例阿兹夫定引起肝酶升高的患者进行客观评估,① 患者用药前肝功能正常,应用阿兹夫定5 d后出现肝功能指标异常升高(3分);② 患者停用阿兹夫定并保肝治疗3 d后,复查生化,肝功能各项指标好转(2分);③该患者84岁,大于55岁,无饮酒史(1分);④患者出现肝酶升高前,合用了非洛地平缓释片,注射用甲泼尼龙琥珀酸钠,苏黄止咳胶囊,注射用头孢呋辛钠,吸入乙酰半胱氨酸溶液等药物,但患者肝酶升高后,这5种药未停用,其中非洛地平缓释片在患者入院前,因降压治疗一直长期服用,入院时生化检查,肝酶指标正常,导致肝酶升高可能性较小,甲泼尼龙琥珀酸钠有文献[3]报道,在肝肾生理功能正常时呈恒比消除,不会产生大量蓄积,该患者肝酶升高前每日给予40 mg甲泼尼龙琥珀酸钠,剂量较小,可以排除其导致肝酶升高可能性。苏黄止咳胶囊的中药组分:麻黄、紫苏叶、地龙、蜜枇杷叶、炒紫苏子、蝉蜕、前胡、炒牛蒡子、五味子,不含[4]常见损肝中药何首乌、淫羊藿、补骨脂、白鲜皮等,导致肝酶升高可能性较小。有文献表明[5]注射用头孢呋辛钠不良反应的发生与药物在体内积蓄的量或其代谢产物有一定的关系。该患者在肝酶升高后,未减量未停用注射用头孢呋辛钠,故头孢呋辛导致该例患者肝酶升高可能性很小。未见吸入乙酰半胱氨酸溶液发生肝酶升高的文献报道,可以排除其导致肝酶升高可能性,但不能排除上述5种药物与阿兹夫定联合使用时对肝酶的影响和叠加可能(-2分)。⑤患者入院首次实验室检查,病毒肝炎血清检测为阴性,表明无无肝炎病史及其他病毒性肝脏疾病,故可以排除疾病本身所致肝功能异常(2分);⑥阿兹夫定说明书[2]有指出,存在丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶和γ-谷氨酰转移酶升高的不良反应(2分);⑦阿兹夫定未再使用(0分)。该患者RUCAM 量表评分为8分(很可能),说明该患者肝损伤很可能为阿兹夫定所致。且患者ALT ≥3 ULN,R ≥5,判定为肝细胞损伤型(R=(ALT实测值/ALT ULN)/(ALP实测值/ALP ULN)。

2.2可能的作用机制推测 阿兹夫定[6]是我国首个自主研发的小分子抗病毒药物,2021年7月21日被国家药品监督管理局附条件批准其用于治疗高病毒载量的成年人体免疫缺陷病毒Ⅰ型(hurman immunode-ficiency type Ⅰ,HIV-Ⅰ)感染者。2022年7月25日阿兹夫定又被国家药监局附条件批准用于治疗普通型新冠肺炎,阿兹夫定说明书[2]中用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎成年患者每次5 mg,每日1次。

阿兹夫定是HIV逆转录酶和辅助蛋白Vif双靶点抑制剂,在细胞内代谢成具有抗病毒活性的5’-三磷酸盐代谢物,特异性作用于新冠病毒聚合酶(RdRp)[2],在新冠病毒RNA合成过程中嵌入进病毒RNA,终止核酸链的延伸,从而抑制病毒复制[7]。相关文献[8]表明,核苷类逆转录酶抑制剂的三磷酸活性代谢产物会抑制人类γ-多聚酶,该酶与线粒体DNA(mtDNA)的复制相关,因抑制γ-多聚酶,mtDNA的减少,导致肝细胞线粒体受损,再通过多种分子机制,进而引起肝细胞损伤。推测肝损伤可能与阿兹夫定三磷酸活性代谢产物抑制人类γ-多聚酶有关。

希望临床医生应加强对阿兹夫定不良反应的重视,用药期间定期进行肝脏生化检测,尽早发现肝功能异常,对症保肝处理,必要时停止服用本品,提高患者用药安全。