马千昂, 黎海亮, 王艺, 蒋志强, 徐淑宁, 李靖

新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NAC)能控制进展期胃癌局部病灶,提高手术的根治切除率及5年生存率[1],是局部进展期胃癌的标准治疗方案;但相关研究发现对NAC不敏感的患者,可能会延误手术时机而致预后不良[2]。肿瘤消退分级(tumor regression grading,TRG)是评估NAC疗效的金标准[3],但其仅能在术后获得,具有滞后性。实体瘤疗效评价标准依赖于常规影像学上的肿瘤大小变化,不适合胃等空腔脏器,也无法有效鉴别治疗后肿瘤间质纤维化等[4]。因此,寻找能预测胃癌新辅助化疗疗效的关键影像学指标,具有重要的临床意义。目前,众多研究者将肿瘤疗效评估转向功能影像学领域,能谱CT能提供定量参数和多能级信息,碘基值(iodine concentration,IC)与胃癌血管生成相关,在胃癌分期和疗效评估方面具有较高的应用价值[5-7],本研究前瞻性分析局部进展期胃腺癌患者的基线临床资料和能谱CT数据,旨在探讨能谱CT碘基值预测胃癌新辅助化疗后病理学反应的价值。

材料与方法

1.病例资料

前瞻性搜集2021年1月至2021年12月在我院诊治的局部进展期胃腺癌患者。病例纳入标准:①术前活检病理证实为腺癌,临床分期为局部进展期(cT3～4a/N0～3/M0);②患者在治疗前接受能谱CT三期增强扫描;③经我院初治胃癌多学科会诊拟接受新辅助化疗联合手术治疗;④图像质量好,能满足诊断和后处理要求。病例排除标准:①患者因不良反应或自身因素未能完成新辅助化疗;②患者放弃手术治疗;③图像存在伪影。本研究连续性收集75例患者,排除5例,最终纳入70例。本研究通过医院医学伦理委员会审批(2021-KY-0021),并获得患者知情同意。

2.能谱CT扫描

所有患者在NAC治疗前1周采用GSI模式完成腹部平扫和三期增强扫描。患者检查前禁食8 h,检查前10 min饮用温开水1000 mL,并肌肉注射20 mg山莨菪碱注射液(654-2针,规格:10 mg/mL,杭州民生药业集团有限公司),以抑制胃肠道蠕动。CT扫描采用GE Revolution CT(美国,密尔沃基),扫描参数:管电压采用140 kVp和80 kVp的0.5 ms瞬时切换,管电流400 mA,螺距0.992:1,旋转时间0.8 s,探测器宽度80 mm,准直0.625 mm,矩阵512×512,视野38 cm×38 cm,层厚5 mm。增强扫描采用高压注射器经肘静脉注射非离子型对比剂优维显注射液(370 mg I/mL,拜尔先灵药业有限公司),剂量1.5 mL/kg,流率3 mL/s。采用追踪触发技术扫描,动态扫描检测点设置在腹主动脉起始处,注射对比剂15 s后开始监测,达到触发阈值100 HU后开启动脉期扫描,而后间隔25 s采集静脉期图像,再间隔40 s获得延迟期图像。采用标准算法进行单能量图像重建,层厚、层间距均为1.25 mm。采用多模型迭代重建算法(adaptive statistical iterative reconstruction veo,ASiR-V,指数1/4 50%)对图像降噪并降低患者辐射剂量。

3.新辅助化疗方案

所有患者均接受标准的3周期奥沙利铂联合替吉奥化疗方案行新辅助化疗。NAC结束后2周内(平均11天)行胃癌根治术。

4.图像分析

由2位具有8年以上工作经验的高年资腹部影像科医生独立观察和分析图像。CT测量指标包括:①肿瘤厚度:定义为肿瘤最大层面上与其长轴垂直的最大短径[6]。②IC值:研究显示最大层面全肿瘤二维ROI法测量的IC值可重复性最高[8],因此本研究也采用此方法;同时放置圆形ROI在同层腹主动脉,面积≥2/3主动脉,避开动脉壁斑块和边缘部分。按照公式:标化碘基值(normalized iodine concentration,nIC)=病灶碘基值/主动脉碘基值,获得动脉期标化碘基值(normalized iodine concentration at arterial phase,nICAP)、静脉期标化碘基值(normalized iodine concentration at venous phase,nICVP)和延迟期标化碘基值normalized iodine concentration at delay phase,nICDP)。③CT报告淋巴结状态:淋巴结短径>10 mm、不均匀强化、簇状分布等诊断为CT报告淋巴结状态阳性[9];Borrmann分型根据胃癌形态、范围及有无溃疡分为4型[6,10]:Ⅰ,肿块型;Ⅱ,局限溃疡型;Ⅲ,溃疡浸润型;Ⅳ,弥漫浸润型。上述征象由2位阅片者共同认定,若存在分歧,则由第3位副主任以上医师进一步判断。

5.病理学分析

由1位有10年工作经验的病理科医师独立阅片。根据第8版美国癌症联合委员会(american joint committee on cancer,AJCC)的TRG标准评估化疗后病理学反应。诊断标准:TRG 0,病理完全缓解,无癌细胞残留;TRG 1,中度缓解,小簇或单个癌细胞残留;TRG 2,轻度缓解,可见癌组织残留,但范围小于纤维化;TRG 3,无缓解或缓解差,广泛明显的癌组织残留。

6.统计学分析

采用SPSS 22.0和Medcalc 15.2软件进行统计学分析。采用Kolomogorov-Smimov检验计量资料是否符合正态分布,符合者以均值±标准差表示,偏态分布以中位数(四分位数间距)[M (Q1,Q3)] 表示。采用组内相关系数(intraclass correlation coefficient,ICC)分析2位阅片者测量各参数值的一致性,ICC<0.4为一致性差,0.40～0.59为中等,0.60～0.74为一致性好,0.75～1.00为一致性非常好。计量资料的组间比较采用studentt检验或Mann-WhitneyU检验,分类资料的组间比较采用卡方检验或Fisher's确切概率法。采用多因素回归分析筛选胃癌NAC疗效的独立预测因子,结果用诺模图输出,采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析IC值和诺模图预测NAC治疗后病理学反应的效能,并确定最佳诊断阈值,采用Delong检验比较AUC间的差异。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.患者一般资料

70例患者中男55例,女15例,年龄范围30～71岁,中位年龄59岁,平均(58.97±9.96)岁。术后病理证实7例达病理完全缓解(TRG=0),15例中度缓解(TRG=1),31例轻度缓解(TRG=2),17例无缓解或缓解差(TRG=3),将TRG=0和1作为病理缓解良好组(31.43%,22/70),TRG=2和3为病理缓解不良组(68.57%,48/70)。两组间CT报告淋巴结状态、术后淋巴结转移、术后阳性淋巴结数目和阳性淋巴结比例的差异均有统计学意义(P均<0.05,表1)。

表1 不同病理缓解组间临床病理特征比较 (例)

2.阅片者测量碘基值的一致性

2位阅片者测量病灶ICAP、ICVP、ICDP、nICAP、nICVP、nICDP的一致性很好,ICC值和95%置信区间(confidence interval,CI)分别为0.926(0.899～0.953)、0.987(0.983～0.997)、0.985(0.976～0.995)、0.973(0.957～0.990)、0.980(0.970～0.991)和0.986(0.975～0.992)。

3.不同病理缓解组间胃癌碘基值的比较

病理缓解良好组(图1)病灶的nICVP、nICDP值低于病理缓解不良组(图2),差异有统计学意义(P值分别为0.020、0.026,表2)。

图1 病理缓解良好组患者治疗前碘水图,男,60岁,TRG=0。a) 动脉期碘水图,贲门肿块型胃癌,Borrmann Ⅰ型,ICAP=17.67(100μg/mL) ,nICAP=0.18;b) 静脉期碘水图,ICVP=24.62(100μg/mL),nICVP=0.44;c) 延迟期碘水图,ICDP=20.46(100μg/mL),nICDP=0.52。图2 病理缓解不良患者治疗前碘水图,男,58岁,TRG=2。a) 动脉期碘水图,贲门小弯溃疡型肿块,Borrmann Ⅲ 型,ICAP=19.08 (100μg/mL),nICAP=0.18;b) 静脉期碘水图,ICVP=25.32(100μg/mL),nICVP=0.47;c)延迟期碘水图,ICDP=24.12 (100μg/mL),nICDP=0.58。

表2 不同病理缓解组间胃癌碘基值的比较

4.胃癌NAC疗效的独立预测因子及预测效能分析

多因素回归分析结果显示,nICVP和CT报告淋巴结状态是胃癌NAC疗效的独立预测因素(P<0.05),以此构建诺模图(图3),其预测胃癌NAC后病理缓解不良的效能最高,AUC达0.821(0.711～0.902),依次高于nICVP、联合nICVP和nICDP、nICDP,差异均有统计学意义(Delong检验,Z=2.139、2.286、2.319,P=0.032、0.022、0.020,图4,表3)。Hosmer-Lemeshow检验结果显示诺模图的预测结果与实际结果存在较高的匹配度(χ2=2.00,P=0.9809)。

图3 根据多因素回归分析结果构建的诺模图,包括nICVP和CT报告淋巴结状态;0:CT报告淋巴结状态阴性,1:CT报告淋巴结状态阳性。

图4 ROC曲线分析结果显示,诺模图的预测效能依次高于nICVP、联合nICVP和nICDP、nICDP。

表3 碘基值及其诺模图预测NAC后病理缓解的效能

讨 论

本研究前瞻性分析行NAC的局部进展期胃癌患者基线期能谱CT数据,初步证实nICVP和nICDP能鉴别病理缓解状态,nICVP和CT报告淋巴结状态是胃癌NAC后病理学反应的独立预测因素,联合两者能进一步提高预测效能。

1.能谱CT预测胃癌新辅助化疗疗效的优势

目前,以形态学为基础的常规影像学仅通过肿瘤大小变化来评估治疗反应,并不能预测NAC疗效。如Wang等[11]发现淋巴结短径的变化率和肿瘤厚度变化率与病理完全缓解有关,但该研究为回顾性研究,样本量少(55例),缺少定量指标,无法充分反映胃癌的异质性及个体对NAC反应的差异。能谱CT属于功能成像,IC值反映组织真实的碘分布[7],其与胃癌血管生成高度正相关[8],能无创量化肿瘤灌注状态[12],而肿瘤的血流灌注水平是影响化疗药物敏感性的关键因素[13,14],本研究初步证实nICVP和nICDP能有效鉴别不同病理缓解状态,为预测胃癌NAC疗效提供定量指标。

2.碘基值预测新辅助化疗疗效的价值

目前IC值多用于评估NAC疗效,且结果差异较大[10,15],可能与样本量、新辅助化疗方案及能谱CT复查时间点不一致有关。因此,越来越多的研究聚焦于对基线期胃癌病灶特征的探索[6,8]。本研究发现胃癌病灶在静脉期和延迟期显著强化,代表对比剂在病灶间质滞留[16,17],因此,静脉期和延迟期IC值代表更加真实和全面的胃癌血供特征。但本研究结果显示不同病理缓解组间的IC值差异无统计学意义,可能和样本量有关,另外IC值与患者个体循环状态有关,在笔者引入nIC值,去除患者个体间循环差异后,发现病理缓解不良组胃癌的nICVP、nICDP显著高于缓解良好组,差异有统计学意义。但胃癌对NAC的反应是多因素牵涉的复杂过程,肿瘤血供水平对疗效的影响尚无定论[14,18],因此nIC值预测NAC疗效的作用需进一步验证。

淋巴结转移与胃癌NAC疗效和生存密切相关[19],治疗前对淋巴结状态的准确评估将有助于预判NAC疗效。本研究结果显示,不同疗效组间CT报告淋巴结状态的差异有统计学意义,其联合nICVP后的预测效能最高。能谱CT一次扫描可同时提供常规CT评价指标和定量参数,进一步提高预测效能。

本研究存在以下局限性:①样本量少;②因前瞻性研究,患者处在随访阶段,未进行生存分析;③nIC值在胃癌的应用尚未达成共识,需扩大样本进一步验证。

综上所述,本研究证实能谱CT是预测胃癌NAC后病理学反应的无创定量工具,CT报告淋巴结状态和nICVP有助于预测病理缓解不良,避免 NAC反应不敏感患者群体的过度治疗。