临床药师参与抗感染治疗的实践及体会

2024-01-25李央王书波

中国合理用药探索 2023年12期

李央，王书波

药品零加成、集中带量采购等医药卫生体制改革政策的持续推进，促进了医院药学服务模式的转变，临床药师的重要性也进一步提升，临床药师亟需在实践中不断提升药学服务能力，以适应更加严峻的挑战。本研究就某院临床药师在抗感染治疗过程中药学服务的工作实践进行分析，对实践体会进行总结，以期为临床药师的药学服务模式提供思路。

1 临床药师药学服务工作实践

1.1 案例1

患者，女性，83 岁，因“发现血糖升高34 年，左拇趾红肿1 天”入院。入院第9 天患者出现咳嗽、咳痰，胸部电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）平扫提示双侧胸腔少量积液、两肺多发密度增高灶，诊断肺部感染，给予哌拉西林钠他唑巴坦钠静脉滴注的经验性治疗。用药第5 天患者全身出现皮疹，伴瘙痒难忍，临床医生考虑是哌拉西林钠他唑巴坦钠过敏反应可能性大，遂更换为莫西沙星静脉滴注，并给予依巴斯汀片口服抗过敏治疗。患者皮疹逐日好转，但仍反复咳嗽、咳痰，并间断发热，复查血常规显示中性粒细胞计数较前升高，临床医生考虑莫西沙星治疗效果不佳，遂更换为头孢哌酮钠舒巴坦钠静脉滴注治疗。当日复查血常规显示白细胞、中性粒细胞计数进一步升高，且C 反应蛋白、白介素-6 明显升高。次日患者出现意识不佳，急查血气分析提示二氧化碳分压明显升高，复查胸部CT 提示两肺多发密度增高灶、左肺上叶实变范围较前增大，且患者再次出现全身皮疹，临床医生考虑患者对头孢哌酮钠舒巴坦钠过敏，诊断为重症肺炎、Ⅱ型呼吸衰竭，咨询临床药师可否升级为碳青霉烯类药物治疗。

临床药师分析如下：①患者首次出现皮疹与哌拉西林钠他唑巴坦钠使用有合理的时间关系，是已知的药品不良反应，经停药对症治疗后皮疹逐渐消退，因此不良反应关联性评价为很可能。②患者皮疹再次出现，系头孢哌酮钠舒巴坦钠过敏反应可能性大。参考《β内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则》（2021 年版）［1］，哌拉西林与头孢哌酮存在交叉过敏反应，这可能是由于哌拉西林C6位与头孢哌酮C7位侧链相似。有文献报道［2］，机体对一种药物产生过敏反应后会呈现高度致敏状态并持续2～4周，这期间使用交叉过敏的药物可诱发更严重且复杂的过敏反应。因此，明确对哌拉西林过敏的患者应尽量避免使用头孢哌酮。③碳青霉烯类药物抗菌谱广、抗菌活性强，对需氧、厌氧菌均具有抗菌作用，特别是对多重耐药革兰阴性杆菌，如产超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactamases，ESBL）肠杆菌科细菌。患者目前诊断重症肺炎，参考相关指南［3］，结合患者病史考虑为医院获得性肺炎。我国三级医院的医院获得性肺炎常见病原菌包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、嗜麦芽窄食假单胞菌［3］。该患者高龄、具有糖尿病病史、本次住院已静脉使用过多种抗菌药物，这些均为多重耐药菌感染的危险因素，且患者已出现Ⅱ型呼吸衰竭，因此可升级为碳青霉烯类药物治疗。④虽然《β内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则》（2021 年版）［1］未指出碳青霉烯类药物与其他药物存在交叉过敏反应，但考虑碳青霉烯类药物同为β-内酰胺类抗菌药物，因此用药期间仍需提高警惕，注意观察有无过敏反应的发生。综上，临床药师建议升级为碳青霉烯类药物抗感染治疗。

临床医生采纳临床药师建议，停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，调整为比阿培南静脉滴注治疗；针对患者皮疹症状，给予依巴斯汀片口服及糠酸莫米松乳膏局部外用抗过敏治疗。治疗后，患者全身多处散在褪皮现象，给予加强皮肤护理的治疗措施至病情好转出院。

1.2 案例2

患者，女性，44 岁，因“卵巢癌ⅢC 期术后第2次化疗后7天”收住入院。因患者发热伴咳嗽、咳痰，入院当天即给予左氧氟沙星静脉滴注治疗，效果不佳后调整为哌拉西林钠他唑巴坦钠静脉滴注。调整用药第2 天，患者出现腹泻（每天3 次），且为脓性粪便，考虑第1 次化疗后患者曾出现艰难梭菌感染，遂取粪便样本进行艰难梭菌检测以明确有无复发，且行粪便培养。后粪便艰难梭菌鉴定为阳性、B 毒素基因检测为阳性，诊断为艰难梭菌感染，给予万古霉素口服治疗。治疗后，患者未再发热，且咳嗽、咳痰及腹泻症状逐日缓解，降钙素原等感染指标较前明显降低，但前期粪便培养结果显示有耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP），因此临床医生咨询临床药师抗感染治疗方案是否需要调整。

临床药师分析如下：①若CRKP 为致病菌，单独使用哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗的临床疗效通常不会很理想，而该患者临床症状好转，感染指标明显降低，均提示当前抗感染治疗方案有效，因此暂不考虑CRKP 为致病菌。②患者第1 次化疗后曾先后使用多种广谱、高级别抗菌药物（包括亚胺培南西司他丁钠、哌拉西林钠他唑巴坦钠、利奈唑胺、万古霉素等），而广谱抗菌药物的使用是CRKP定植的重要危险因素［4］。③虽然肠道定植CRKP是导致感染的重要危险因素［5］，但多项研究及专家建议［6-7］均不支持碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE）携带患者常规去定植。综上，临床药师考虑CRKP 为肠道定植菌，不建议临床干预，建议维持当前治疗方案。

临床医生采纳临床药师建议，未调整抗感染治疗方案，患者症状进一步得到缓解，嘱患者院外继续口服万古霉素以治疗艰难梭菌感染。

1.3 案例3

患者，男性，31 岁，因“脑出血、脑疝、吸入性肺炎”收住入院。入院后，急诊行左侧额叶动静脉畸形切除、脑内血肿清除及去骨瓣减压术，给予头孢呋辛静脉滴注预防手术部位感染。入院第3天，因肺部感染加重，调整为美罗培南静脉滴注抗感染治疗。入院第6 天，因临床治疗效果不佳而联合利奈唑胺静脉滴注治疗。入院第9 天，痰培养检出CRKP，药敏试验结果显示CRKP 对多黏菌素、头孢他啶阿维巴坦钠和氯霉素敏感。入院第10 天，在原治疗方案基础上联合多黏菌素B 静脉滴注。入院第15 天，血培养同样检出CRKP，药敏试验结果与痰培养结果一致。入院第17 天，停用利奈唑胺。入院第18 天，诊断重症肺炎、血流感染，结合患者临床症状与实验室检查结果，临床医生考虑当前抗感染治疗效果不佳，遂请多学科会诊，商讨抗感染治疗方案如何调整。

临床药师分析如下：①患者目前为多重耐药肠杆菌科细菌导致的感染，依据相关共识推荐意见［8-10］，建议使用以多黏菌素、替加环素为基础的联合治疗方案，或给予头孢他啶阿维巴坦钠单药治疗。②药敏试验结果提示CRKP 对多黏菌素敏感，但目前治疗方案中注射用多黏菌素B 为静脉滴注，相关专家共识指出［11］，肺炎患者静脉使用多黏菌素类药物很难达到肺组织所需的药物浓度，推荐对重症肺炎患者给予多黏菌素类药物雾化吸入的辅助治疗。③如果采用头孢他啶阿维巴坦钠治疗，需要注意，虽然头孢他啶阿维巴坦钠是治疗CRKP 感染的一线药物，但其在治疗过程中可能会使CRKP 迅速出现耐药性，从而导致微生物清除失败［12-14］。综上，临床药师建议首选头孢他啶阿维巴坦钠治疗，或将原治疗方案中多黏菌素B 给药途径更换为雾化吸入、联合替加环素静脉滴注治疗，治疗期间注意再次行微生物培养及药敏试验。

临床医生采纳临床药师会诊建议，结合其他相关专业临床医生会诊建议，抗感染治疗方案调整为头孢他啶阿维巴坦钠静脉泵入，联合替加环素静脉滴注，并给予多黏菌素B 雾化吸入，且在用药前行纤维支气管镜检查及肺泡灌洗术。后肺泡灌洗液培养同样检出CRKP，药敏试验结果与之前痰培养、血培养结果一致，随后2 次痰培养与药敏试验结果亦同前，患者临床症状逐日好转，感染指标趋于正常。入院第23 天，患者再次出现发热，痰培养检出肺炎克雷伯菌，药敏试验结果显示其对头孢他啶阿维巴坦钠耐药、对亚胺培南敏感、对美罗培南中介，随后2 次痰培养与药敏试验结果亦如此。患者病情出现反复，遂邀请北京协和医院感染专科教授远程会诊，结合远程会诊专家建议，入院第28 天、第30 天分别停用替加环素和多黏菌素B，调整为头孢他啶阿维巴坦钠联合美罗培南静脉泵入治疗。患者症状逐日好转，入院第35 天停用头孢他啶阿维巴坦钠，随后多次血培养及痰培养均无细菌生长，继续使用美罗培南一段时间后患者转出重症医学科并行床旁康复治疗。后期深入研究发现［15］，临床后期分离的肺炎克雷伯菌对头孢他啶阿维巴坦钠产生耐药性可能是由于质粒载体由blaKPC-2突变为了blaKPC-33。

1.4 案例4

患者，男性，31 岁，因“间断发热10 天，发现肝脓肿2 天”收住入院。入院后行彩超引导下脓肿穿刺置管引流术，诊断为脓毒血症、感染性休克，给予美罗培南静脉滴注抗感染治疗。随后血培养与引流液培养均提示肺炎克雷伯菌（非产ESBL 菌株），感染指标较前明显下降，但患者仍旧发热，体温在37.5℃～38.5℃范围内波动，临床医生在原治疗方案上联合利奈唑胺静脉滴注。但持续观察2 天后患者体温仍未好转，且患者出现嗜睡、视物不清，考虑合并颅内感染及眼内炎，临床医生考虑患者感染加重，当前抗感染治疗效果不佳，遂请多学科会诊，商讨抗感染治疗方案如何调整。

临床药师分析如下：①结合患者临床症状、实验室检查及影像学检查结果，考虑患者目前为高毒力肺炎克雷伯菌致肝脓肿侵袭综合征。②目前致病菌明确为肺炎克雷伯菌，对美罗培南敏感，虽然药敏试验结果显示致病菌对多种低级别的抗菌药物同样敏感，但考虑该患者目前感染较重，建议继续使用美罗培南治疗；患者无革兰阳性菌感染用药指征，建议停用利奈唑胺。③参考相关共识及文献治疗建议［16-18］，脓肿引流是细菌性肝脓肿的首选治疗手段；患者为高毒力肺炎克雷伯菌感染，细菌通常表达为高黏性，可使引流管堵塞，前期虽已经行脓肿穿刺置管引流，但超声可见仍有液性区域，建议再次行脓肿穿刺引流。综上，临床药师建议停用利奈唑胺，继续使用美罗培南抗感染治疗，并再次行脓肿穿刺引流。

临床医生采纳临床药师会诊建议，结合其他相关专业临床医生会诊建议，将抗感染治疗方案调整为美罗培南静脉泵入、头孢他啶与左氧氟沙星静脉滴注联合治疗，且当日行超声引导下肝脓肿穿刺置管引流术，次日行眼内注药术。后患者体温逐日降至正常，神志转清，视物不清较前明显好转，稳定几日后及时停用美罗培南，继续用头孢他啶联合左氧氟沙星治疗几日后出院。

1.5 案例5

女性患儿，6 岁，因“外伤后头痛、头晕半天”入院。患者系开放性颅脑损伤，入院当天为警惕逆行颅内感染给予美洛西林钠舒巴坦钠静脉滴注预防感染，结合实验室检查结果给予10%氯化钾注射液补钾治疗，并给予复方氨基酸注射液（18AA-Ⅲ）营养支持。入院第7 天患者出现发热，体温达38.4℃，伴头痛、腹痛，给予布洛芬对症治疗，并停用复方氨基酸注射液（18AA-Ⅲ）。当日血常规显示白细胞、淋巴细胞与单核细胞计数轻度降低，中性粒细胞、嗜酸性粒细胞与嗜碱性粒细胞计数均正常，C反应蛋白、白介素-6 与降钙素原轻度升高，呼吸道病毒检测均为阴性，颅脑CT 平扫提示左侧颞骨骨折。次日患者再次出现发热，体温为38.3℃，临床医生遂请儿科医生与临床药师会诊，协助判断是否调整抗感染治疗方案。

临床药师分析如下：①患者目前并无呼吸道及其他部位感染症状指征，暂不考虑感染导致发热，不排除药物热可能。②药物热多见于给药后7～10天，引起药物热的药物种类较多，但以抗感染药物最为常见，尤其是β-内酰胺类抗菌药物［19-20］。③患者目前在用的药物有10%氯化钾注射液与美洛西林钠舒巴坦钠，而美洛西林钠舒巴坦钠的药品说明书指出，其罕见的过敏反应包括药物性发热，且该患者发热与美洛西林钠舒巴坦钠的使用有合理的时间关系，因此考虑患者目前发热系美洛西林钠舒巴坦钠导致药物热可能性大。综上，临床药师建议停用美洛西林钠舒巴坦钠。

临床医生采纳临床药师会诊建议，停用美洛西林钠舒巴坦钠，次日起患者未再发热，持续观察几日后出院。依据国家药品不良反应监测中心发布的药品不良反应/事件关联性评价标准［21］，美洛西林钠舒巴坦钠为首要可疑药物，但不能排除复方氨基酸注射液（18AA-Ⅲ）致药物热的可能，因此发热与美洛西林钠舒巴坦钠的关联性评价结果为可能。

2 讨论

为进一步规范抗菌药物的合理使用，自《抗菌药物临床应用管理办法》发布后，该院对抗菌药物的临床应用管理更加严格，临床医生用药更加谨慎合理；临床药师也通过规范化培训具备了更专业的药学知识，逐渐有能力参与到抗感染用药会诊中。临床药师参与临床用药会诊的实践效果值得肯定，不仅在专业能力方面得到了临床医生的进一步认可，更为患者提供了更优质的服务。新形势下，临床药师面临的挑战也更加严峻，应当在临床治疗实践中不断总结经验，以便更好地服务临床。

针对接受抗感染治疗的患者，临床药师从警惕抗菌药物之间交叉过敏反应、正确看待病原学结果、警惕致病菌耐药突变、重视外科干预在抗感染治疗中的价值、关注感染外其他因素导致的发热等角度进行综合分析，提出合理化用药建议，协助医师制订个体化用药方案，促进了临床合理用药，体现了临床药师的价值。临床药师通过对抗感染治疗过程中药学服务工作实践进行分析，临床药师总结实践体会如下：①临床治疗用药时应重视抗菌药物之间交叉过敏反应。临床药师应发挥自身专业优势，对医生开展β-内酰胺类抗菌药物皮试及交叉过敏反应相关内容培训，建议临床在使用β-内酰胺类抗菌药物时，不仅关注患者是否有抗菌药物过敏史，还应尽量避免使用与致敏药物存在交叉过敏反应的药物，确保安全用药。②临床工作中，对病原学结果的解读和分析不能脱离患者的临床背景。对于病原学结果，临床药师需协助医生正确判断培养出的细菌是定植菌、污染菌还是致病菌，这样才能有效指导抗菌药物的合理使用，从而减少不必要的过度治疗、延缓细菌耐药性的产生。③用药期间细菌耐药基因的变异给临床抗感染治疗带来了新的挑战，复杂的耐药突变会导致临床治疗失败。在临床抗感染治疗过程中，临床药师应提醒医生及时、多次送检标本进行微生物培养和药敏试验检测，以掌握患者体内致病菌是否发生耐药性变化，从而指导临床及时准确地调整抗感染治疗方案。④对于外科复杂感染，除了给予合适的抗感染治疗方案以外，更应注重必要的外科干预及局部感染灶的清除。在临床治疗中，当临床病原菌明确，且已给予敏感的抗菌药物治疗但临床效果不佳时，临床药师应重视外科干预在抗感染治疗中的价值，局部感染灶的清除可有效减少细菌负荷，使抗菌药物更好地发挥作用。⑤发热原因复杂，常造成诊断上的困难，而临床治疗首先要明确发热原因，再对症用药、标本兼治。抗菌药物仅适用于细菌、真菌等感染引起的发热，临床应用范围有限，医生需提高警惕。同时临床药师应协助医师加强对药物热及其他非感染性发热的认识和鉴别，避免抗菌药物的过度使用。

建议临床药师在抗感染治疗过程中：①加强专业的药学思维，扎实掌握每种抗菌药物的药理学与药动学特性，准确判断与处理药品不良反应，减少药源性损害。②加强微生物学思维，能够结合患者临床背景正确看待病原学结果，正确解读药敏试验报告，关注致病菌耐药性变化，从而指导抗菌药物的合理使用，减少不必要的过度治疗，延缓细菌耐药性的发生。③加强临床思维，正确认识和鉴别感染性发热与非感染性发热，重视外科干预及基础疾病的纠正在抗感染治疗中的价值，协助医生为患者制定出个体化治疗方案。