牛河源，刘 刚

天津医科大学总医院普通外科（天津 300052）

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种发生在结直肠黏膜及黏膜下层的慢性非特异性肠道炎症性疾病，其病因及发病机制目前尚不明确[1]。该疾病具有病程迁延、反复发作、并发症多等特点，其发生发展主要由环境因素、遗传因素、肠道菌群以及肠道免疫失调等多种因素相互作用所致[2]。UC 相关结直肠癌(ulcerative colitis associated colorectal cancer，UC-CRC) 是UC 患者最严重的并发症之一，虽然只占所有结直肠癌的1%～2%，但其占据UC 全因死亡率的10%～15%[3]。不同于散发性结直肠癌(sporadic colorectal cancer，S-CRC)，UC-CRC 癌变过程主要通过炎症-不典型增生-癌变途径发展而来，其发病年龄更早，多灶性病变发生率较高，黏液腺癌或印戒细胞癌的比例较高，因此预后更差[4]。同时，UC-CRC 发病率具有一定时间依赖性，其在首次诊断后8～10 年风险增加，UC 患者病程超过40 年，癌变风险高达60%[2]。UC-CRC 危险因素主要包括广泛性结肠炎、原发性硬化性胆管炎、具有组织学活性的慢性炎症、管腔狭窄、假息肉、结直肠癌家族史等[5]。UC-CRC 预防性药物研究也在不断开展，包括5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）、硫唑嘌呤、生物制剂如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-a，TNF-α）抑制剂、非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）等，但上述药物目前均未被明确证实可降低UC-CRC 发生风险，因此，外科手术仍然是治疗UC-CRC 的重要选择[6]。目前国内外对于UC-CRC 外科治疗尚缺少基于循证医学的高质量研究，本文对UC-CRC 外科治疗现状以及围手术期管理等方面进行综述，为临床实践提供依据。

1 手术指征

UC 的手术指征主要包括绝对手术指征和相对手术指征，前者是指急性重症UC 出现肠道并发症如出血、穿孔、梗阻或者癌变等情况；后者主要包括难治性慢性UC 即经内科治疗无效或症状反复发作、因药物不良反应无法正常服用药物、出现不可耐受的肠外表现以及结肠功能不全、病理活检表现为不典型增生等情况[2,6]。随着抗TNF-α 以及其他生物疗法（如抗整合素、抗IL-12、抗IL-23）和小分子靶向治疗，如Janus 激酶（Janus kinases，JAK）抑制剂、鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）受体调节剂等的广泛使用，疾病控制和黏膜愈合似乎已经得到改善，但结肠不典型增生或结肠癌的结肠切除率仍在不断增加[7]。Baek 等研究结果显示，在其每年完成的约248 例结肠切除术中，由于结肠异型增生或癌变导致的结肠切除率较高，且从2009年的27.0%增至2015 年的79.8%[8]。

不同于S-CRC，UC-CRC 病理过程一般要经过低级别上皮内瘤变（low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN）和高级别上皮内瘤变（high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN）两个阶段，但也可从LGIN 直接癌变。对于LGIN、HGIN 以及异型增生相关性病变或肿物（dysplasia-associated lesion or mass，DALM）均为UC-CRC 的癌前病变，手术时机及手术指征的选择尚存争议[9]。目前，定期结肠镜检查已成为公认的监测策略，旨在通过早期识别和管理UC-CRC，降低患者局部进展风险[10-11]。因此建议病程超过8 年的UC 患者应每年进行内镜活检评估病变的镜下范围，排除不典型增生[5]。对于边界清楚的HGIN，建议行内镜切除（如内镜下黏膜切除术、内镜下黏膜剥离术），而对于内镜下无法切除的可见异型增生病变、随机活检中确诊的高度异型增生或多灶性低度异型增生以及发现腺癌时推荐行手术治疗[6,12]。研究表明，LGIN 进展为HGIN 或UCCRC 的风险高达30%～50%，并且超过20%的患者可能已经存在同步UC-CRC[13-14]。一项纳入4 284 例结肠HGIN 患者的研究表明，首诊为LGIN术后1、5、10、15年肿瘤的累计发生率分别为3.6%、8.5%、14.4%和21.7%[9]。欧洲克罗恩病和结肠炎组 织（European Crohn's and Colitis Organization，ECCO）指南建议，对于内镜下确诊的非息肉样异型增生，无论病理是否显示癌变，均应接受外科手术治疗，而对于LGIN 患者是否进行手术应结合个体化评估风险和收益进行平衡[15]。

2 围手术期管理

2.1 术前营养支持治疗

营养不良是UC 常见的并发症，是患者预后不良的重要因素。术前早期营养支持可改善患者的营养状况、增强免疫功能，减少手术风险和术后并发症的发生[16-17]。UC 患者营养不良发生率高达16%～62%，低蛋白血症发生率为25%～50%，住院患者发生率更高[17-18]。营养不良的发生与多种因素有关，包括餐后疼痛、腹泻或厌食引起的营养摄入不良、长期慢性炎症导致的吸收不良、既往肠道切除术或旁路手术引起的消化和吸收不良等[19]。尽管UC 的经典治疗（包括糖皮质激素治疗、抗炎药、免疫抑制剂以及生物制剂）在降低炎症反应和诱导病情缓解方面有积极作用，但长期应用可能增加营养不良的发生率[20]。对于术前存在营养风险、合并营养不良以及处于疾病活动期的UC-CRC 患者，术前应进行规范化的营养风险筛查及诊断评估，并给予个体化支持治疗，以改善UC-CRC 患者的远期预后。近年来，国内外学者应用多种营养筛查工具对UC 患者进行营养风险评估，包括营养风险筛查2002（Nutritional Risk Screening 2002, NRS2002），全球营养领导层倡议的营养不良诊断标准（global leadership initiative on malnutrition，GLIM）以及主观全面营养评定等[21]。因此，在临床实践中，对于UC-CRC患者，除了诱导疾病缓解外，还需积极纠正低蛋白血症，改善术前营养不良状态。UC 营养支持治疗优先选择肠内营养（enteral nutrition，EN），可根据病情需要选择不同类型的EN 制剂，如短肽型肠内营养制剂（要素型）、整蛋白型肠内营养制剂（非要素型）以及组件型肠内营养制剂等。当存在EN 禁忌如肠衰竭、严重腹泻等或无法达到日常需要剂量时，应予肠外营养[6]。

2.2 术前药物治疗

随着对UC-CRC 的分子机制进一步认识，其预防性用药及临床干预模式取得了较大的进展，药物的应用可抑制或逆转癌变过程。目前其主要预防药物包括5-ASA 类、免疫抑制剂、激素以及TNF-α 抑制剂等[22]。研究表明，5-ASA 如美沙拉嗪可通过负性调节COX-2/PGE2 轴、抑制EGFR、NF-κB 、Wnt/β-catenin 等信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖，延缓UC 向UC-CRC 的进一步转变，可作为 UC-CRC 的保护因素[23-24]。ECCO 临床管理指南建议UC-CRC 患者终身使用美沙拉嗪作为标准的化学预防方案[15]。同时，免疫抑制剂如硫唑嘌呤和巯基嘌呤，与生物疗法联合使用，可减少由于抗体形成引起的继发性应答丧失[25]。长期UC 患者接受硫嘌呤治疗后，UCCRC 发生风险显著降低[OR=0.21，95%CI（0.06，0.74），P=0.015][26]。此外，以TNF-α 抑制剂（如英夫利昔单抗、阿达木单抗）为代表的生物制剂常用于常规治疗疗效不佳的中重度UC 患者。研究表明，TNF-α 抑制剂可通过抑制慢性炎症诱导的肠上皮细胞中NF-κB 活化来减少UC-CRC的发生[27]。一项来自美国的多中心研究表明，TNF-α 抑制剂可明显降低UC-CRC 患者术后复发率[OR=0.78，95%CI（0.73，0.83），P＜0.001][28]。相反，不合理的药物应用会导致患者生理储备耗竭以及肿瘤局部进展，增加手术并发症发生风险。术前应用糖皮质激素与UC-CRC 术后并发症（如吻合口瘘、伤口感染、储袋相关并发症以及静脉血栓栓塞等）的发生密切相关。泼尼松剂大剂量（＞20 mg/d）或持续应用6 周以上是术后并发症发生的高危因素之一[29]。同时，相关研究显示术前应用生物制剂如TNF-α 抑制剂等的UC-CRC 患者术后腹部并发症发生率增加[30-31]。综上，围手术期适当的药物治疗是控制UC-CRC 的重要手段，可缓解肠道急性期症状，减少激素的依赖并使药物相关的不良反应最小化。

3 手术方式选择

对于可切除的UC-CRC 患者，应保证肿瘤完整切除，在充分的淋巴结清扫前提下保证患者术后生存质量。目前常规的手术方式有全结直肠切除（total proctocolectomy，TPC ）+回肠贮袋肛管吻合术（ileal ponch anal anastomosis，IPAA）、TPC +永久性回肠造口术、全结肠切除+回肠直肠吻合术（ileo-rectal anastomosis，IRA）。随着微创技术不断推广与应用，腹腔镜下以及机器人IPAA 手术也逐步成为常规术式。同时，术式的选择需要综合考虑多种因素，包括患者年龄、一般状况、肿瘤累及位置和范围、肛门括约肌功能以及术后生存质量等。

3.1 全结直肠切除+回肠贮袋肛管吻合术

IPAA 在彻底切除病变靶器官的同时，保留完整的肛门括约肌功能，兼顾疾病治愈和患者生存质量，是目前国际上治疗UC 的标准手术方案[32-33]。IPAA 手术分期方案一般有三种，其中二期手术最常用，传统的二期手术即TPC+IPAA+预防性回肠造口，二期进行造口还纳，改良二期手术则是指一期行TPC+回肠末端造口，二期行直肠切除+IPAA+关闭空肠造口。三期手术主要应用于合并急重症的UC-CRC 患者，如伴有急性大出血、穿孔、肠梗阻等急诊情况以及一般状况较差、术前长期大剂量使用抗生素等情况[34]。该术式首先进行结肠次全切术+末端回肠造口，二期行TPC+IPAA+预防性回肠造口，三期行造口还纳术。Mège 等的研究表明，二期和三期IPAA 在术后并发症发生率、肛门括约肌功能等方面未见明显差异[35]。2021 年ECCO 在其最新指南中表示，对于难治性UC患者，与三期手术及传统二期手术相比，改良二期IPAA 术后并发症发生率显著降低[15]。

由于IPAA 手术步骤多、时间长，患者术前常伴有营养不良、激素及生物制剂应用以及全身炎症反应等情况，一般状况往往较差；同时，UCCRC 患者进行手术时大多为急诊手术，术前缺乏系统化的围手术期干预方案，使得UC-CRC 患者术后并发症发生率较高，影响患者预后。常见的回肠储袋与肛管吻合方式有两种，包括传统的远端直肠黏膜剥脱+直肠肌鞘内回肠肛管吻合术以及双吻合技术（double stapling technique，DST）[36-37]。前者可切除所有病变直肠黏膜，降低术后局部复发风险，同时保留较好的储便功能及性功能，是目前临床上较为常用的术式，但该术式较为复杂，易造成盆底神经永久性损伤，导致患者术后不育及性功能障碍，需要熟练掌握盆底肌结构[38]。而后者保留肛管移行区，患者术后排便控制能力以及直肠肛管抑制反射均优于传统术式，且术后吻合口狭窄、术后肠梗阻发生率显著低于前者。

IPAA 术后早期并发症发生率高达33.5%，远期并发症发生率为29.1%[39]。储袋炎是IPAA术后储袋黏膜发生的非特异性炎症，发生率高达15%～50%[40]。其发病机制可能是储袋黏膜内肠道菌群变化出现非正常的免疫反应，进而引起的急慢性炎症，其发生主要与IPAA 术前广泛UC、伴有肠外表现及自身免疫病以及既往有糖皮质激素使用病史等因素有关。主要临床表现为排便次数增多、大便失禁、排便急、腹部及盆腔不适以及发烧等。根据发病特点分为急性和慢性储袋炎，急性储袋炎一般可通过口服抗生素（如甲硝唑或环丙沙星）即可治愈，慢性储袋炎则需使用广谱抗生素，必要时联合应用TNF-α 抑制剂或免疫制剂等[41]。对于内科治疗无效的患者，可行补救性回肠造瘘或储袋切除等。

吻合口漏是IPAA 术后常见的早期并发症之一，其发生率高达6%～16%[42]。根据发生位置可分为储袋顶端瘘、储袋体吻合口瘘、储袋阴道瘘、储袋吻合口瘘等，其发生主要与储袋和肛管之间吻合口张力过大以及血供不足有关，可引起继发性盆腔脓肿以及储袋周围脓肿。充分引流及抗感染治疗是吻合口漏的主要治疗手段，对于慢性吻合口漏可尝试行内镜下修复，对于长期迁延不愈的患者，需进行储袋重建或永久性回肠造口等[43]。

随着外科手术技术的进步以及微创时代的到来，微创手术包括腹腔镜手术和机器人IPAA在临床中逐步推广。美国结直肠外科医师协会（American Society of Colon and Rectal Surgeons，ASCRS）指南推荐有经验的医师首选腹腔镜治疗UC-CRC 患者。与开腹手术相比，腹腔镜手术可获得更加清晰的手术视野，易于进行精细化操作。既往研究表明，接受腹腔镜IPAA 手术的患者术后造口功能恢复时间和术后住院时间显著减少，术后总体并发症发生率、肠梗阻和血栓栓塞性并发症的发生率明显减低，尤其可显著降低术后不孕不育以及性功能障碍的发生率，不仅改善患者短期效果，还能获得更好的远期结局[44]。近年来，机器人手术系统也逐步应用于UC-CRC 的外科治疗，与开腹及腹腔镜IPAA 相比，其在骨盆等狭窄空间中具有独特的优势，不仅提高了手术器械的灵活性，还具备了三维成像以及震颤过滤等功能。然而，微创手术也有局限性，如套管针相关损伤的风险、难以控制出血，以及对外科医生经验的限制等。目前，对于比较UC-CRC 手术方式（即腹腔镜、机器人和开放式)的临床研究较少，其安全性及有效性有待进一步研究。

3.2 全结直肠切除+永久性回肠造口术

在IPAA 出现之前，TPC +永久性回肠造口术是UC-CRC 的主要手术方式，该术式可切除所有可能存在的潜在病变，具有手术时间短、术后恢复快的优势，因此，对于伴有严重肛周病变影响肛门外括约肌功能以及肥胖患者由于系膜过短无法完成储袋肛管吻合时，推荐使用TPC+永久性回肠造口术[45]。同时，对于发生在低位直肠的UC-CRC伴有括约肌浸润或术前行新辅助治疗的患者，该术式可避免术后吻合口漏、储袋炎以及储袋失效的发生风险。既往研究表明，约有4.1%的UC 患者由于各种原因无法行IPAA，对于此类患者，TPC+永久性回肠造口可能改善远期预后[7]。但该术式可导致患者失去肛门外括约肌功能，增加永久性造口相关并发症如造口周围炎、造口旁疝的发生率，降低患者生存质量。因此，该术式目前临床应用较少。

3.3 全结肠切除+回肠直肠吻合术

全结肠切除+ IRA 主要适用于不适应行IPAA但患者同时拒绝行永久性回肠造口的情况。采用该术式的前提是经内镜长期监测直肠未见受累或受累部分可通过药物获得组织学缓解。相反，对于括约肌功能差、直肠疾病严重、直肠顺应性差的患者不宜行IRA。与IPAA 相比，IRA 术中无需分离直肠周围盆腔组织，术后具有良好的控便功能，术后发生泌尿系感染以及由于盆腔粘连导致的女性不孕的发生率显著降低[46]。然而，对于术前确诊为UC-CRC 或不典型增生的患者以及有结直肠癌家族史或伴有原发性硬化性胆管炎的患者，术后复发风险较高，不建议使用IRA。既往研究表明，IRA 术后5、10、20 年由于直肠炎反复发作或肿瘤复发需行直肠切除术的患者比例分别为 10%、24%～27%、40%[47]。因此，术后需对患者进行更为频繁的直肠内镜监测。

4 结语

UC-CRC 发病年龄早、多灶性病变比例较高、预后差，是导致UC 患者死亡的重要原因。对于伴有高危因素的UC 患者，需要定期进行结肠镜检查以监测是否伴有UC-CRC。针对UC-CRC 患者，需要根据肿瘤发生部位及性质、患者一般状况以及患者对于远期生活质量期望值等选择合理化手术方案。同时，进行规范化的围手术期药物治疗可缓解肠道急性期症状，减少激素的依赖以及不良反应，控制UC-CRC 的局部进展，延长患者总生存期，提升患者生存质量。