翟晓艳,吕晓珍,倪爱华,刘粹

迟发性运动障碍(tardive dyskinesia,TD)是一种以不自主舞蹈样或徐动样运动为特征的运动障碍,最早体征常为舌或口唇周围的轻微震颤,累及身体其他部位时表现为手脚的舞蹈样动作、手足徐动样表现、颈部和躯干的异常姿势等,严重时危及生命[1]。

TD多在长期服用抗精神病药物或多巴胺受体阻滞剂治疗中出现[2],抗精神病药引起TD患病率平均可达25.3%[3],停药后症状仍会持续存在[4-5],其引起的功能缺陷和病耻感严重影响患者的生活质量,TD一旦发生,治疗较为困难[6],因此TD重在预防[7]。既往对TD危险因素的研究多未区分是第1代抗精神病药(first generation antipsychotic,FGAs)还是第2代抗精神病药(second generation antipsychotic,SGAs)引起的,其中危险因素常包括年龄较大、女性、较长的病程、智力残疾和脑损伤、吸烟、早期帕金森、抗胆碱能药共同使用等[8]。国外一项关于28例非老年精神分裂症患者应用SGAs出现TD的研究发现早期锥体外系症状(extrapyramidal symptoms,EPS)、共病强迫症是其危险因素[9],国内尚无关于使用SGAs发生TD危险因素的研究。目前精神病性症状的治疗以药物为主,药物中以SGAs为主,但SGAs导致TD的危险因素尚不清晰,且既往研究例数相对较少。本研究旨在探讨使用SGAs后出现TD的危险因素,为预防TD、指导临床应用及为药理学研究提供一定的参考线索。

1 对象和方法

1.1 对象

纳入北京大学第六医院2006年8月1日至2016年3月17日近10年期间的住院患者,选取病案室中有明确TD诊断且使用SGAs半年后出现TD的病例为病例组,选取与病例组对应的半月内无TD诊断的、与病例组主要诊断一致的病例为对照组,按1∶1比例与病例组进行年龄、性别匹配。

入组标准:①TD(G24)符合《国际疾病分类》第10版(international classification of diseases-10,ICD-10)诊断标准;②接受SGAs治疗超过半年,没有FGAs接触史;③病史明确、资料齐全。排除标准:①帕金森综合征、Tourette综合征、Huntinton舞蹈病、口腔疾病等引起的口面、躯体异常运动;②疾病诊断中含有运动障碍的疾病;③使用FGAs、抗抑郁药或其他神经阻滞剂出现TD的病例。研究调查计划经河北省人民医院伦理委员会批准(2022112)。

1.2 方法

1.2.1 研究方法

病案室调取近10年期间符合TD诊断的住院病例共209例,对每一份病例进行翻阅,两组采用病例对照研究分析病例组出现TD的影响因素。记录一般人口学资料,包括性别、年龄、住院次数、首次发病年龄、初次用药年龄、受教育程度、既往病史、吸烟史、是否早期出现EPS,是否做过电休克,是否曾用抗胆碱能药、应用抗精神病药史等。

1.2.2 统计学方法

使用SPSS 26.0软件进行统计分析,计数资料以频数和构成比表示,组间比较采用χ2检验;非正态分布的计量资料以中位数M(P25,P75)表示,组间比较应用非参数检验(Kruskal-Wallis检验);采用二分类Logistic回归分析影响因素;设定检验水准P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料分析

符合病例组入组标准要求者共80例。即研究共入组160例,其中病例组80例,对照组80例。男性67例(41.9%),女性93例(58.1%);年龄12～76岁,平均年龄(31±14)岁。156例为精神分裂症患者,4例为双相情感障碍患者,2例为痴呆患者,2例为精神发育迟滞患者。

2.2 应用SGAs出现TD的单因素分析

分析发现住院次数、初次用药年龄、是否早期出现EPS、是否曾应用抗胆碱能药,应用抗精神病药史有统计学意义(P均<0.05),其他均无统计学意义。见表1。

2.3 应用SGAs出现TD的多因素分析

将单因素分析及文献中查到有意义变量进行二分类Logistic回归分析,以是否发生TD为因变量,住院次数、首次发病年龄、初次用药年龄、受教育程度、是否早期有EPS史、是否曾使用抗胆碱能药、应用抗精神病药物情况为自变量。结果显示:首次发病年龄大、初次用药年龄小、受教育程度低、早期EPS史、应用利培酮均是发生TD的独立危险因素(P均<0.05),其他均无统计学意义。详见表2。

3 讨论

一项关于精神科住院治疗患者TD危险因素的研究中发现[10],TD患病率与年龄的增加相关,即高龄是患TD的危险因素,该研究未区分FGAs还是SGAs引起的TD,本研究发现即使应用SGAs仍有首次发病年龄越大,发生TD概率更高的结局。因此,无论应用FGAs还是SGAs,使用抗精神病药中需注意观察那些发病年龄晚、年龄较高的患者。本研究发现,初次用药年龄越小,发生TD的概率越高,初次用药年龄越小,意味着病程长,应用抗精神病药时间长,因此应用SGAs时,需注意那些初次用药年龄较小的患者。一项同样未区分抗精神病药种类的研究中指出[11],受教育程度较低是发生TD的危险因素,本研究发现应用SGAs出现TD的危险因素中,小学文化者更易发生TD。文化程度低的患者可能对疾病、TD症状缺乏了解,易引起TD严重损害,提示需要做好患者教育,若出现TD相关症状,应立即嘱患者就诊调整治疗方案。有研究发现[12],TD潜在的危险因素包括锥体外系症状史、其他运动障碍(帕金森症、运动迟缓、震颤和肌阵挛),但该研究仍然未区分抗精神病药的种类。本研究提示应用SGAs早期如果出现锥体外系症状(EPS)更易出现TD症状。而一项针对非老年精神分裂症患者使用SGAs出现TD的影响因素研究中发现[9],急性肌张力障碍病史与TD显著相关,这也与本研究相符,更加支持增加锥体外系症状的SGAs药物方案很可能导致TD风险增加,因此若患者使用SGAs早期出现EPS,仍应及时调整治疗方案、避免使用引起EPS的药物。

虽然SGAs在导致TD患病率方面明显低于FGAs[13],仍有报道小剂量喹硫平可导致TD[14],而不同种抗精神病药TD患病率可能存在差异,有研究显示奥氮平和阿立哌唑优于其他SGAs[15],这可能与其药理差异有关[16]。目前TD发生原因不明,可能机制有多巴胺受体超敏假说、神经元变性凋亡假说、氧化应激、遗传因素等[17],较普遍的是多巴胺受体超敏假说[18]。长期使用FGAs导致TD,一般认为是由于黑质-纹状体DA通路D2受体的改变导致,多巴胺受体超敏假说认为这些受体可能试图克服药物导致的受体阻断,而处于超敏状态。美国食品药品监督管理局先后批准氘丁苯那嗪(deutetrabenazine,DBZ)、缬苯那嗪(valbenazine,VBZ)用于治疗TD,其机理是减少纹状体中突触前多巴胺输出,从而减少不自主运动[19]。超低频经颅磁刺激治疗也可改善TD患者临床症状、生活能力及生活质量,可能与其通过调节神经递质的电活动有关[20]。从治疗有效性看来,TD的发生与多巴胺受体超敏有重要关系。依据药理学SGAs可从4个方面进行定义[21]:①5-羟色胺-多巴胺受体拮抗剂。5-羟色胺2A(5-HT2A)拮抗剂可导致多巴胺神经元的脱抑制,刺激多巴胺释放,降低药物与受体的结合从而减轻了EPS。以利培酮为代表。②可以快速解离的多巴胺D2受体拮抗剂。与D2受体的快速解离能够预示锥体外系不良反应可能性小,低效价药物(如氯氮平、喹硫平)比高效价的药物(如利培酮)能够更快从D2受体上解离开。③D2受体部分激动剂。起到“刚刚好”达到抗精神病作用而不引起EPS。代表药:阿立哌唑,氨磺必利。④5-羟色胺受体部分激动剂。5-羟色胺1A(5-HT1A)受体的激动作用可以增加多巴胺的释放和减少谷氨酸盐的释放,可降低EPS风险。代表药:齐拉西酮、喹硫平、氯氮平。当出现TD时,通常建议改用氯氮平,但有报告显示氯氮平的风险与其他非典型抗精神病药相比,未发现药物间的显著差异[22],提示其他SGAs可能与氯氮平同样存在某些减少TD的机制。本研究发现,在SGAs种类中利培酮组发生TD的概率高,奥氮平组较少引起TD,可能与D2 受体的快速解离而减少TD不良反应有关,也可能与5-HT1A受体的激动可以增加多巴胺的释放和减少谷氨酸盐的释放有关,可在以后的药理基础研究中进一步探讨证实。虽然在进行药物分类时尽量遵循了药理学归类,但搜集病例中发现部分患者联合使用SGAs,仍然发现利培酮组较其他组(联合用药组)更易出现TD,需要引起临床重视,使用利培酮或联合使用利培酮时应高度警惕TD的高频出现。另外,SGAs药物分组中按精神科教科书进行了分类,但临床上2种抗精神病药甚至多种药物联用的现象普遍,剂量的计算也受到限制,为研究带来困难,以后可扩大样本量、使用不同方法学进一步探讨。总之,临床医生应了解引起TD的高风险药物,充分评估用药的必要性,与患者及家属讨论获益和风险,为避免TD发生尽量使用引发概率小的药物,监测药物不良反应。

研究中将性别、年龄进行了匹配,故未能对两项指标进行探讨,以期以后补充研究。同样未区分FGAs还是SGAs的研究显示[11,23],吸烟是否为TD危险因素存在争议,器质性脑损伤可能与TD相关,本研究未发现使用SGAs发生TD危险因素与以上因素有关,可能与SGAs对脑功能影响较少有关;长期服用抗胆碱能药对TD的影响一直存在分歧,一种观点认为服用抗胆碱能药与TD呈正相关[24],另一种观点认为尚没有可靠的证据证明长期服用抗胆碱能药可导致TD[25],本研究单因素分析中发现是否使用抗胆碱能药差异具有统计学意义,而多因素分析中差异无统计学意义,以后可进一步扩大样本量研究。另外本研究存在一定局限性,本研究收集了2006年至2016年10年间住院患者的数据,但因门诊患者病历数据记录缺乏、混杂因素过多,故未能纳入门诊患者,且当时SGAs上市时间并不长,因此期待以后有更大样本量的研究。本研究是一项回顾性研究,影响因素较多,如服药的总时间,药物的剂量可能对TD的发生都会有重要的影响,本研究没有考虑这两种因素。利培酮是国内第一个上市的第2代抗精神病药,利培酮早期使用非常广泛,可能会导致研究的偏差。希望以后从不同医院调查长期住院的精神分裂症患者TD发生情况以及影响因素,增加研究结果质量。

总之,预防仍是管理TD的最佳策略,应注意那些住院频率高、首次发病年龄大、初次用药年龄小、受教育程度低、早期有EPS史、长期应用利培酮的患者,定期监测TD、做好患者教育、及时调整治疗方案对预防TD很重要。希望未来研究能为TD的临床、生物学危险因素、抗精神病药药理学提供更多的信息,有助于个体化治疗,降低TD风险。

致谢:本研究数据收集过程中得到北京大学第六医院信息科、病案室的帮助,在此一并致谢。