张家豪,何珂瑶,李超伟,张哲源,代宁涛,杨海军,李军扩,刘怡文,孙 蔚,郭艺博,孔金玉,周福有,4

食管癌(esophageal cancer,EC)是常见高发病率且预后较差的消化道肿瘤,病理学分为食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)、食管腺癌、神经内分泌癌等多种类型,其中ESCC约占我国EC的90%以上[1]。EC的发生发展是多因素共同作用的过程,涉及肿瘤细胞自身特质及肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)调控影响。TME由基质细胞、免疫细胞、细胞外基质及信号分子等成分组成,在介导肿瘤细胞增殖转移及免疫逃逸中发挥重要作用。TME可通过调控细胞因子的分泌和信号通路的传导,为促进EC的发生发展提供必要条件;TME重塑可增强肿瘤细胞恶性生物学能力并影响抗肿瘤治疗效果,这可能也是EC患者常规治疗耐药的重要原因[2]。因此,深入了解TME的组成,以及靶向TME治疗EC的相关策略,有望为EC精准治疗提供新靶标。

1 TME的组成

1.1 肿瘤相关成纤维细胞

肿瘤相关成纤维细胞(cancer associated fibroblasts,CAFs)是TME中最丰富的间质细胞,由成纤维细胞、上皮细胞和平滑肌细胞等多种细胞转化而来,在肿瘤的发生发展过程中发挥着关键作用。肿瘤细胞分泌转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)诱导CAFs活化,使其产生多种细胞因子,促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移[3]。α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)是肌成纤维细胞的激活标志物,特征性表达α-SMA的CAFs具有更高的细胞增殖活性和迁移能力。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4,NOX4)产生细胞内活性氧,介导成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化。据报道,抑制NOX4的活性并下调α-SMA的表达,可阻碍CAFs生成,在体内外模型中达到抗肿瘤作用[4]。……