单帅,姚小强,周亚婕,郑先丽,李鼎鹏

1.甘肃中医药大学,甘肃 兰州 730000; 2.甘肃中医药大学附属医院,甘肃 兰州 730000; 3.甘肃省皇甫谧针灸医院,甘肃 兰州 730000; 4.甘肃省第二人民医院,甘肃 兰州 730000

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种炎症性免疫介导的疾病,为最常见的自身免疫性关节炎类型,可导致滑膜炎、软骨破坏,甚至关节损伤等[1-2]。临床上表现为关节疼痛、发红、肿胀、畸形和运动受限等[3]。RA是造成中年劳动力流失的主要原因之一[4],根据流行病学报告,全球0.5%～1.0%的成年人口受到RA的影响,其中女性的发病率是男性的3倍,发病年龄多在40～50岁之间[5-6],且存在地域差异[7]。目前,尚无治疗被证明可以逆转RA患者关节结构损伤的进展,有效的关节疼痛控制和炎症管理是治愈疾病的主要目标[8]。艾灸作为中医传统特色疗法之一,在RA的治疗中具有较好的抗感染、修复关节滑膜、保护骨及软骨等作用[9]。本文就艾灸治疗RA的研究概况进行概述,以期为今后的临床治疗和深层次、多领域研究提供相关参考。

1 艾灸治疗RA的作用机制

艾灸疗法具有双向良性调节、简便易行、效果显著等特点[10]。艾灸治疗RA在临床实践中已被广泛使用,艾灸能降低RA的活动度,下调炎性相关因子,减轻关节疼痛,延缓软骨破坏及骨侵蚀,增强抗风湿药的免疫抑制作用,并且还能减轻抗风湿药物的不良反应。

1.1 减轻炎症反应艾灸通过上调抗炎因子水平,下调抑炎因子水平减轻炎症反应[11]。高秀花等[12]研究发现,艾灸能降低RA模型兔血清白细胞介素(interleukin,IL)-17的含量,提升IL-10的含量,通过调节Th17/Treg平衡发挥抗感染效应。陈俊等[13]观察发现,艾灸能下调RA家兔滑膜组织中Cathepsin-B mRNA的表达,降低活性氧(reactive oxygen species,ROS)荧光强度,从而抑制NLRP3的激活,改善RA炎症反应和关节症状。朱艳等[14]研究表明,艾灸能够调节肠道菌群结构,抑制结肠组织促炎性因子IL-1β、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、IL-6表达而改善大鼠关节炎症状;该团队还发现,艾灸能够抑制miR-155/TLR4/NF-κB信号通路活性,降低炎性因子释放[15]。郝锋等[16-17]通过艾灸组与香烟灸组比较研究发现,艾灸可以通过抑制炎性因子IL-23、IL-17水平,下调PI3K/Akt/mTOR信号通路活性,降低左后足跖容积和滑膜组织PI3K等蛋白表达水平,提高自噬水平,发挥修复RA滑膜细胞损伤的作用。艾灸通过抑制RA家兔关节滑膜液中协同分子可溶性程序性细胞死亡蛋白(soluble programed cell death protein,sPD)-1、sPD-L1的表达,增加mPD-1、mPD-L1分子含量,改善关节滑膜组织炎性反应[18-19]。

1.2 缓解疼痛疼痛是RA最主要的症状之一[20],给RA患者带来了极大的痛苦。彭传玉等[21]研究发现,艾灸RA大鼠肾俞、足三里能降低其背根神经节(dorsal root ganglia,DRG)中P物质(substance P,SP)、降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)的表达,抑制瞬时电位感受器香草醛受体1(transient receptor potential vanilloid type1,TRPV1)的激活,改善痛觉过敏,从而发挥镇痛作用。白玉等[22]发现,艾灸RA家兔“肾俞”“足三里”两穴,有调肾活血之效,可降低滑膜细胞中C反应蛋白(C-reactive proten,CRP)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、转化生长因子(transforming growth factor,TGF)-β1等相关指标的表达,发挥抗感染、镇痛等效果。李飞等[23]研究发现,艾灸可通过调控RA大鼠脊髓大麻素受体CB1、CB2的表达,抑制P38-MAPK信号通路,而对RA产生镇痛作用。唐玉芝[24]研究表明,艾灸能增加血清中β-内啡肽(β-endorphin,β-EP)、强啡肽(dynorphin,Dyn)含量,阿片肽作为一种神经活性物质,在中枢神经系统和周围系统内皆能产生镇痛效应[25]。

1.3 骨保护作用骨和软骨的破坏是RA的典型病理特征,阻止骨破坏,逆转病程演变是RA治疗的关键[26]。王燚等[27]发现,艾灸RA模型家兔的“肾俞”“足三里”穴可显著降低家兔膝关节滑液中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP) 的含量,改善RA滑膜细胞异常的分泌,实现其骨保护效应。代静杨[28]通过临床观察研究发现,艾灸能降低RA患者血清基质金属蛋白酶MMP-1、MMP-3和VEGF含量,缓解软骨破坏,实现艾灸的骨保护作用。高梓珊等[29]研究发现,艾灸通过调控IL-17促炎因子,抑制RA大鼠血清中骨破坏因子RANKL的分泌,提高骨保护因子TGF-β含量,起到保护骨组织的作用。白玉等[22]通过实验证明,艾灸RA家兔能下调其滑膜组织TGF-β1、VEGF等的表达,从而抑制关节滑膜血管新生和血管翳形成,缓解滑膜炎症,保护软骨组织。

1.4 对抗风湿药物有增效减毒作用目前,临床上抗风湿药物治疗RA存在停药反复及损害肝肾功能等不良反应[30],艾灸作为物理疗法在降低药物不良反应和增强疗效方面具有一定的优势[31-32]。张敏等[33]在来氟米特基础上配合艾灸治疗肝肾亏虚型RA患者发现,艾灸加来氟米特组比单纯使用来氟米特组有总效率高23.3%。周旻庆等[34]通过临床观察研究证明,艾灸能够显著加强氨甲蝶呤、来氟米特对RA患者的抗感染镇痛和减轻滑膜炎性病变的作用。唐玉芝等[35]在常规西药的基础上加用艾灸,观察艾灸对RA患者NIK/NF-κB/VEGF通路的影响及抗感染镇痛作用机制发现,艾灸通过调控NIK/NF-κB/VEGF通路增强了常规西药的抗感染与镇痛作用。唐希文等[36]观察常规西药和西药加艾灸治疗寒湿痹阻型RA患者的疗效,单纯西药组临床痊愈率为15.91%,有效率为78.41%,艾灸加西药组临床痊愈率为23.86%,有效率为89.77%,并且艾灸加西药组患者腹痛腹泻、恶心呕吐、畏寒乏力、过敏性皮疹、脱发、口腔溃疡发生率明显小于单纯西药组。

1.5 其他方面研究表明,RA的发生发展与下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal cortex axis,HPAA)功能失调有关[37],其关节功能受限程度与血浆皮质醇水平的高低有明显联系[38],而血浆皮质醇主要由肾上腺皮质分泌。肾上腺皮质功能失调致使皮质醇产生分泌异常,促进RA的演变[39]。HPAA功能减退与中医“阳虚”概念相关[40]。RA患者中阳虚型中医体质最为多见[41],艾灸可改善阳虚体质的HPAA功能[42]。

2 艾灸方法

艾灸为中医外治法之一,施灸方式多样[43],有研究者对艾灸干预RA的相关文献进行梳理发现,RA的施灸方法主要以“温针灸”“麦粒灸”“悬灸”及“长蛇灸”等为主[44]。蔡国伟等[45]观察温针灸对RA模型大鼠的影响,结果显示,温针灸能降低大鼠血清中炎性因子IL-1β、IL-6和IL-8的含量,抑制关节滑膜组织中NF-κB p 65蛋白表达,促进SIRT 1蛋白的表达,从而改善RA大鼠关节的炎性症状。任继刚等[46]采用麦粒灸干预RA大鼠模型,研究发现,麦粒灸能调控滑膜组织膜型程序性细胞死亡配体1表达,激活PD-1/PD-L1信号通路,促进IL-10分泌,降低IFN-γ水平,发挥治疗RA作用。李尊元等[47]比较悬灸与直接灸治疗RA效果发现,虽然两者均能调控血清促炎因子与抑炎因子水平,但悬灸在脾Treg、Th17细胞数量的调节上效果显著优于直接灸。高洁等[48]临床观察发现,长蛇灸能缓解RA患者临床症状,降低血清类风湿因子、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反应蛋白水平,提升机体免疫功能。

3 艾灸量

艾灸的治疗效果与灸量有关,灸量包括灸材的多少、施灸时长、距离皮肤距离、艾条大小等因素[49],其中灸材的多少可通过增加施灸时长来体现。胡枝敏等[50]研究表明,艾灸治疗RA的效果与刺激脊髓背根和背根神经节中的TRPV3密切相关,TRPV3是关键的温度感受器,艾灸时间20 min以上能明显促进该受体表达,促进滑膜细胞凋亡,减缓血管翳发生。吴心雨等[51]将RA模型大鼠分为艾灸20 min组、艾灸40 min组和艾灸60 min组,研究结果显示,艾灸40 min组RA大鼠血清促炎因子IL-1β和TNF-α水平下降、足趾容积缩小、AI评分下降、滑膜病理改善情况优于20 min和60 min组。王洋等[52]研究不同艾灸距离对RA大鼠疗效影响发现,艾灸距离直接影响艾灸疗效,艾灸距离1 cm和2 cm抗感染效果优于3 cm,艾灸距离2 cm时抑制滑膜炎症和滑膜增生方面效果最好。蒋志明等[53]研究不同直径艾条对RA大鼠疗效的影响发现,直径0.9 cm、1.2 cm和1.8 cm的艾炷比直径0.5 cm效果好。

4 施灸时间

《济生方》云“病历节,昼轻夜重,疼痛彻骨”,RA具有明显晨起关节僵硬、麻木,活动后好转的特征。研究发现,这种异常节律性的临床症状与RA紊乱的生物钟相关[54],持续的“晨僵”症状可能为晨起时糖皮质激素分泌不足所致[55],基于RA昼夜节律性,分别在不同时间段进行干预,能同时对症状及炎性因子产生影响[56-57]。分析RA发病特点可知,从症状上来看,辰时和酉时分别对应症状的高峰末期和前期;从机体免疫上看,辰时对应致炎因子分泌失调的终末期,酉时处于致炎因子活跃前期;于辰时干预属对症治疗,酉时干预体现中医“既病防变”思想,在这两时间段进行干预,其疗效可能优于其他时机[58-59]。吴晓等[60]分别在卯时(500-700)和酉时(1700-1900)对RA模型大鼠进行艾灸,结果表明,两个时间点艾灸效果差异不明显,但酉时更具有治疗潜力。葛冉等[57]观察发现,在酉时艾灸能提高RA患者治疗有效率。余明芳等[59]研究发现,在辰时(700-900)和酉时(1700-1900)对RA大鼠的肾俞、足三里穴艾灸干预,关节滑膜中的细胞焦亡相关因子表达显著下调,滑膜炎症得以减轻。中医认为,酉时气血刚好流注肾经,此时艾灸驱邪扶正效果最好[61]。

5 艾灸穴位

“肾俞”“足三里”是艾灸实验研究中的常用穴[62-64]。刘志丹等[65]研究发现,艾灸RA小鼠肾俞、足三里能调控Treg/Th17细胞平衡,从而减轻小鼠足趾肿胀,缓解滑膜炎症。张慧等[66]研究证明,艾灸肾俞、足三里能下调RA大鼠踝关节组织中 TNF-α 等蛋白的表达,改善关节炎症和软骨破坏。彭传玉等[67]研究表明,艾灸肾俞、足三里能调控铁死亡相关因子的表达,促进谷胱甘肽的合成,减少活性氧的聚集,从而抑制关节局部炎性细胞因子的释放发挥治疗作用。也有学者对这种固有搭配提出质疑,范薇等[68]以肾俞、足三里穴为基础,对照组加肾经太溪穴,实验组加少阳经阳陵泉穴,两组都给予同样的艾灸治疗,结果显示,实验组能更好地降低RA大鼠血清TNF-α、IL-6等含量并下调滑膜组织TNF-α mRNA表达,认为少阳胆经穴疗效更好。崔亚颖[69]艾灸“相对穴”阳陵泉、阴陵泉与阳性对照组肾俞、足三里比较发现,“相对穴”能更好地提高大鼠痛阈、改善关节炎症、减轻骨质破坏,其机制可能与艾灸动态调节肥大细胞脱颗粒,减少 TNF-α、缓激肽分泌有关,这种选穴理念认为,艾灸阴、阳陵泉能起到交通阴阳的作用,且穴位离膝关节近能使艾灸效果直达病所。此外,朱艳等[70]在来氟米特基础上加用艾灸“强壮组穴”足三里、关元、阳陵泉治疗RA患者发现,艾灸强壮穴加来氟米特组在降低患者血清ESR、超敏C反应蛋白、类风湿因子含量和改善患者病情等方面效果优于单纯服用来氟米特。乔宇[71]研究发现,选取大椎至肾俞的通督灸能明显改善RA患者关节肿胀症状。

6 结语

RA可归属于中医学“痹证”“尪痹”“历节”等范畴,病情迁延难愈,且进行性加重,属于临床难治性疾病[74]。艾灸疗法是中医传统治疗中的重要组成部分,其温热、温通、温补作用在治疗痹证方面有着确切的疗效[75]。

综上,艾灸治疗RA临床效果显著,不同层面的艾灸方式对RA均有一定效果。但依然存在以下不足之处:(1)目前艾灸治疗RA的机制研究多为基于病理表现的作用机制研究,其发病机制尚无明确认知;(2)灸法、灸量、灸时是灸疗满意度的关键因素,三者缺乏统一的研究标准;(3)当前研究选穴方面配伍单一,未充分结合中医整体观念和辨证论治理论,是否适用于大多数人群,亟待进一步挖掘;(4)艾灸治疗RA多为动物实验研究,临床观察较少且样本量小,缺少多中心、大样本量的随机对照研究,以致循证医学证据不足。今后,应深入研究本病的具体发病机制,加强艾灸治疗RA的实/试验研究,结合中医理论体系进一步发掘适用于RA人群的灸法、灸量、灸时及穴位配伍,形成较为统一的艾灸操作流程及量效标准,从而更好地为实验和临床研究服务。