张均林

（广东省罗定市人民医院，广东 罗定 527200）

乳腺癌是在全球范围内发病率均较高的恶性肿瘤，近年来我国此病的患病率呈逐渐增长的趋势[1]。因此，关于乳腺癌疾病诊治与临床特征等相关问题的研究较受关注[2]。乳腺癌亚型是其中重点研究的方向，主要依据雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2（HER2）进行分型[3]。进行亚型区分，有助于实现乳腺癌患者的个体化治疗，进而实现治愈率提升[4]。如HER2 阳性乳腺癌患者通过曲妥珠单抗等治疗，可极大地降低复发率。但在乳腺癌患者中，HER2 阳性的占比不高，因此有必要进一步加强对HER2 阴性患者临床特征及治疗的研究，促使更多患者获益[5]。本研究对132 例乳腺癌患者的临床资料进行回顾性分析，主要观察HER2 低表达与零表达的相关病理特征。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2021 年1 月—2023 年3 月罗定市人民医院收治的乳腺癌患者132 例，包括HER2 低表达82 例（低表达组）、HER2 零表达50 例（零表达组）。纳入标准：（1）病理学诊断确诊乳腺癌；（2）院内实施完整治疗；（3）签署知情同意书。排除标准：（1）合并其他原发性肿瘤；（2）存在化生性癌；（3）临床资料不完整。

1.2 方法

在获取患者同意后，于院内患者资料库中采集患者一般资料，包括年龄、BMI，采集临床诊疗相关资料，包括肿瘤大小、有无远处转移、Ki-67、组织分级、化疗方案、术后病理结果等。HER2 表达判断标准：零表达：IHC 0 ；低表达：IHC1+或IHC2+，且ISH-。

1.3 观察指标

对两组患者临床资料进行对比观察。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者临床特征对比

两组患者年龄、 肿瘤大小均无显著差异（P＞0.05）。低表达组患者T 分期与N 分期均高于零表达组，Ki-67 ≤30% 构成比高于零表达组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床特征对比

2.2 两组患者新辅助化疗效果

本研究中有20 例患者行新辅助化疗，其中零表达组10 例，低表达组10 例，零表达组新辅助化疗总有效率为80.00%，高于低表达组的20.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者新辅助化疗效果[例(%)]

3 讨论

乳腺癌是一种具有较高患病率的恶性肿瘤。在女性患者中，乳腺癌是仅次于肺癌的导致死亡的第二大疾病，被认为是影响女性健康的主要恶性肿瘤[6]。临床研究认为，乳腺癌是一种全身性疾病，虽然患病早期确诊后经手术治疗预后良好，但依然存在治疗失败风险[7]。乳腺癌发病原因复杂，与激素紊乱、生育及授乳、遗传因素等相关。乳腺良性病变，如增生、炎症等，若长时间未得到有效治疗，也可增加乳腺癌发生风险。乳腺癌的发生、进展及转移扩散是多基因、多因素共同作用的结果，探讨肿瘤发生的分子机制，寻找其相关的生物标志物是近年来肿瘤学基础与临床研究的热点之一[8-9]。目前可用于乳腺癌治疗的方法众多，如放化疗、靶向治疗、手术等。无论选择任何一种治疗方案，治疗是否具有针对性均可直接影响到治疗效果，而掌握临床亚型是实现个性化治疗的重要前提。

关于乳腺癌亚型，HER2 是研究重点之一，其同时也是乳腺癌预后评估的关键性因子[10]。机体健康状态下，HER2 蛋白会将生长信号自细胞外传递到细胞内，而此过程提示了细胞生长及分裂[11]。乳腺癌HER2 阳性患者中，癌细胞表面存在大量HER2 蛋白，容易对癌细胞形成刺激，促使其快速增长，扩大侵袭范围。基于此种特征，此类患者一般具有较高的复发、远处转移风险。HER2 阳性在乳腺癌中占20% ～30%，与其进行对比，低表达或零表达患者的预后相对良好[12]。HER2 低表达的概念是在HER2 新型ADC 药物研究过程中被提出的，具体为针对HER2低表达晚期乳腺癌患者的治疗效果较佳，之后逐渐将其作为独立分型（归属于HER2 阴性范畴）[13]。HER2 低表达、零表达与阳性患者在基因、肿瘤分型、治疗敏感性等方面均存在一定差异，以往关于HER2阳性乳腺癌患者的临床研究较多，本研究则着重进行低表达与零表达患者临床特征的分析。近些年的临床实践发现，部分HER2 低表达乳腺癌患者的治疗效果要优于其他患者，故应将其与普通HER2 阴性患者进行区分。研究发现，HER2 低表达乳腺癌患者在所有乳腺癌患者中的占比较高，其病理特征及预后与HER2 阳性及零表达患者对比均存在一定差异，具有其独有的治疗需求。明确低表达患者的病理特征以及化疗需求，有助于进一步强化疗效，进而改善远期预后。现阶段还缺少针对HER2 低表达乳腺癌患者的标准治疗方案。近年来，新型靶向药物在HER2 低表达乳腺癌的治疗中获得了广泛的应用，并取得良好的效果，可有效改善患者的预后。

本研究对不同HER2 表达状态的乳腺癌患者进行对比，从临床特征及化疗反应两个方向进行分析。首先，两组患者年龄、肿瘤大小均无显著差异（P＞0.05）。低表达组患者T 分期与N 分期均高于零表达组，Ki-67 ≤30% 构成比高于零表达组，差异有统计学意义（P＜0.05）。以上结果提示，低表达患者的临床分期较高，且多为激素受体阳性，HER2表达并未受到患者年龄与肿瘤大小的影响。其次，本研究中有20 例患者行新辅助化疗，其中零表达组10例，低表达组10 例，零表达组新辅助化疗总有效率为80.00%，高于低表达组的20.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）。可见，HER2 零表达乳腺癌患者对化疗的敏感性更高，而低表达患者可能产生耐药，进而影响化疗效果。

就疾病治疗而言，当前在乳腺癌疾病治疗上，以外科手术为主，在手术治疗后还需要给予必要的放疗与内分泌治疗等，综合性治疗是主要发展趋势[14]。肿瘤形成实际上是健康细胞转变为恶性细胞的过程。基因的转变可促使多个信号传导通路失去平衡，其中多数信号传导通路均可参与到细胞周期与生长以及凋亡的环节中[15]。特异性基因与乳腺癌发生发展关系的明确，可使得乳腺癌的治疗方案更具针对性，相关安全性也会随之提升。化疗与内分泌治疗方案的应用有助于延长乳腺癌患者的生存时间，而靶向治疗的应用可进一步提高相关疗效。HER2 可形成同源二聚体，经激活下游酪氨酸激酶级联反应，促进肿瘤细胞增殖、侵袭及转移。因此，HER2 表达在乳腺癌疾病发生、进展及治疗中均起到重要作用。就疾病治疗而言，曲妥珠单抗对HER2 低表达或零表达患者的疗效有限。研究表明，将新型抗体偶联药物（ADC）DS8201 应用在HER2 低表达与零表达患者的治疗中可显著获益。有研究指出，与HER2 低表达患者对比，HER2零表达患者进行新辅助化疗后临床获益更明显。其原因在于，HER2 低表达容易导致乳腺癌患者对化疗耐药。HER2 通路与HR 通路间可借助于交叉活化促进细胞增殖与耐药，两者之间可相互影响。在化疗药物刺激下，HER2 信号通路被激活的可能性较高，进而容易形成化疗耐药。鉴于在疾病治疗中的反应不同，可知HER2 低表达或可影响乳腺癌患者的预后，如与零表达患者相比，更容易发生复发及远处转移。HER2 表达在乳腺癌患者中呈动态性，低表达在疾病进展中表现为高度不稳定性，晚期表达增强，提示疾病复发后进行HER2 检测具有一定的必要性。

综上所述，在乳腺癌患者中，HER2 低表达患者的T 分期与N 分期较高，Ki-67 较低，而零表达患者经新辅助化疗后总有效率较高，提示其化疗敏感性良好。