季泽俊，付中华，王俊霞，聂建军*

体温是维持人体正常活动的重要指标，也是医学上四大生命体征之一。体温升高超出正常范围称之为发热，其有利于机体增强免疫反应和抑制病原体的生长，但长期发热或者高热会导致心率增快、呼吸急促、脱水等生理功能紊乱，造成神经系统及多脏器损伤。布洛芬与对乙酰氨基酚为临床应用广泛的退热药，2 种药物均通过与花生四烯酸竞争环氧合酶（cyclooxygenase，COX）来阻断前列腺素的合成，从而发挥作用；不同的是，布洛芬主要通过抑制外周神经环氧合酶-2 而减少前列腺素或炎症因子的合成，对乙酰氨基酚则主要通过抑制中枢神经系统环氧合酶-3 合成前列腺素而发挥作用［1］。在生活及临床中常见两药联用（同时或交替）治疗高热。既往有研究报道［2-4］，两药联用解热镇痛的效果优于单药治疗，但其安全性较少提及。因此，两药单用及联用的安全性是本研究关注的重点内容。目前，国内关于两药单用及联用的ADE 报告较少。美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）为药品不良事件（adverse drug event，ADE）自发上报系统，数据量较大［5］，可反映ADE 在真实世界的发生情况。基于此，本研究借助FARES 数据库检索布洛芬与对乙酰氨基酚ADE 及相互作用等资料并进行分析，以期为临床合理用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源

OpenVigil FDA 为FAERS 数据库的药物警戒工具，其包含2004 年以来FAERS 收集的所有数据，是用于分析ADE 报告的在线用户界面。借助OpenVigil FDA v1.0.2 （https：//openvigil.pharmacology.uni-kiel.de/openvigilfda.php）平台，选择被清洗过的临床和科学分析（clinical and scientific analysis scenarios），在FAERS 数据库中检索布洛芬、对乙酰氨基酚的通用药品名称“ibuprofen”“acetaminophen”，导出CSV 格式的检索结果，并复制在Microsoft Office Excel（2013）中进行整理分析。

1.2 数据筛选

采用监管活动医学词典（MedDRA）24.0 版的系统器官分类（system organ class，SOC）和优选术语（preferred term，PT）对ADE 报告进行标准化［6］。根据既往研究［7］，为减少偏倚影响获得ADE，排除与用药错误和疾病进展相关的ADE报告。

1.3 数据分析

大数据的定量检测采用比例失衡法（表1），既往药物警戒文献［7］展现了其灵敏度和可行性高的特点。其中，最常用的为报告比值比（reporting odds ratio，ROR） 法，指目标ADE 与其他ADE 在目标药物上报数与其他药物上报数比值的比。计算公式为，ROR 值的95%置信区间。ROR 值的95%CI下限＞1，表示该ADE 与目标药物的关联具有统计学差异。ROR 值越高，表示ADE 与药物的关联性越强［8］。

表1 比例失衡法列表

2 结果

2.1 两药ADE 报告基本情况

本研究共检索到13 749 361 份ADE，其中单用布洛芬、单用对乙酰氨基酚及两药联用的ADE 分别为158 136、422 566 份和59 556 份。在18～59 岁患者中，单用布洛芬的ADE 上报数为55 721 份，其占比为35.24%。单用对乙酰氨基酚的ADE 上报数在老年患者中较高，共113 004 份（26.74%）。单用布洛芬、对乙酰氨基酚和两药联用的ADE 报告中女性占比均高于男性，发生ADE 的中位时间分别为4（1，8）天、4（2，9）天和5（2，9）天（表2）。

表2 单用布洛芬、对乙酰氨基酚及两药联用ADE 报告的基本信息 n（%）

2.2 布洛芬与对乙酰氨基酚的ADE PT

本研究共检索到临床和科学分析相关的ADE信号85 个PT，排除用药错误PT （5 个）与疾病进展PT（8 个），合并超敏反应与药物超敏反应，得到两药相关ADE PT 71 个（表3）。两药联用的ROR值（95%CI下限）均大于两药单用的ADE 共36 件（50.70%），差值较大；两药联用ROR 值（95%CI下限）均小于两药单用的ADE 共23 件（32.39%），差值较小。

表3 布洛芬与对乙酰氨基酚ADE PT n（%）

2.3 儿童用药中布洛芬与对乙酰氨基酚的ADE 信号

本研究发现，除了在0～2 岁儿童中布洛芬致发热的ROR 值（95%CI下限）＜1 外，其他年龄段儿童两药单用或联用与发热均具有统计学关联；两药联用与单用相比，引起发热反应的ROR 值（95%CI下限）更高。在6～17 岁儿童中，两药联用与单用相比，引起恶心反应的ROR 值（95%CI下限）更高。在0～17 岁儿童中，两药联用引起呕吐反应的ROR 值（95%CI下限）均高于两药单用；在0～5 岁儿童中，单用对乙酰氨基酚引起呕吐反应的ROR 值（95%CI下限）高于单用布洛芬，而在6～17 年龄段则反之。两药联用引起脱水反应的ROR 值（95%CI下限）均高于单用对乙酰氨基酚；单用布洛芬引起超敏反应的ROR 值（95%CI下限）均高于单用对乙酰氨基酚（表4）。

表4 儿童人群布洛芬、对乙酰氨基酚的ADE 信号

3 讨论

本研究发现，布洛芬与对乙酰氨基酚单用或联用引起ADE 报告中女性占比均高于男性。排除未知年龄病例，18～59 岁患者两药联用发生ADE 的比例较高，达40.96%；单用对乙酰氨基酚在老年人群中发生ADE 的比例较高，达26.74%。纳入的71个PT 中，两药联用ROR 值（95%CI下限）均大于两药单用的ADE 共36 件（50.70%）；两药联用ROR 值（95%CI下限）均小于两药单用的ADE 共23 件（32.39%），比值为1.57，提示两药联用会增强或降低部分ADE 与药物的相关性。在儿童安全性分析中，两药单用与联用时相比，发热、恶心、呕吐、脱水等ADE 具有相近的相关性，但各年龄段差异较大。本研究结果提示，两药联用会增加儿童发生发热、呕吐、脱水的风险。

本研究通过比较两药单用ADE 的ROR 值（95%CI下限）发现，单用对乙酰氨基酚更易引起情绪低落、鼻窦炎、血压升高、肝酶升高等不良反应，而单用布洛芬更易引起急性肾损伤［9］、超敏反应［10］、荨麻疹等不良反应，更多ADE 与对乙酰氨基酚具有较强的相关性。两药安全性的荟萃分析结果提示，在儿童人群中两药的ADE 发生率无统计学差异，而成人使用布洛芬更安全，但不具有统计学差异［11］。对乙酰氨基酚、布洛芬都属于非甾体抗炎药，常见的ADE 为胃肠道反应，但对乙酰氨基酚与肝酶升高、肝损伤的相关性更强，而布洛芬更易引起胃出血［12］。布洛芬与对乙酰氨基酚联用会增加上呼吸道感染（鼻窦炎、鼻咽炎）、肝肾损伤（肝酶升高、慢性肾病、急性肾损伤）［12］、关节损伤（关节病、关节肿胀、关节痛）等的发生风险，可能与两药具有部分相同的作用机制有关［13］。两药联用也降低了红斑、嗜睡、情绪异常、头晕等发生风险，可能与两药具有较强的解热止痛的作用有关。

本研究发现，除0～2 岁儿童服用布洛芬发热反应的ROR 值（95%CI下限）＜1 外，其他年龄段儿童两药单用或联用发热反应的ROR 值（95%CI下限）均＞1，具有统计学相关性。除0～2 岁与6～17 岁儿童外，对乙酰氨基酚较布洛芬更易引起发热反应，且两药联用与发热反应具有更强的相关性。既往文献报道［2］，两药联用与单药相比，在儿童中未明显增加消化道反应，但本研究发现两药联用增加了恶心（6～17 岁）、呕吐（0～5 岁）的发生风险。有研究证明［14］，两药的消化道反应与药物剂量呈正相关，可能与患者未严格控制药物剂量有关。在儿童群体中，两药联用较单药更易发生脱水现象，且在低年龄段更加显著，可能与两药联用增加了胃肠道反应，从而减少了患儿进食、饮水，以及退热出汗较多造成体液过度流失有关。单用布洛芬超敏反应的ROR 值（95%CI下限）较单用对乙酰氨基酚更大，与文献报道的布洛芬为诱导儿童过敏常见的非甾体抗炎药结果相符［15］。研究证明［16］，非甾体抗炎药诱发超敏反应与COX-1 抑制剂具有一定的相关性，有选择性反应或交叉不耐受的现象，推荐此类患者优先选择弱COX-1 抑制剂或选择性COX-2 抑制剂［17-18］。本研究也存在一定的局限性：①FAERS数据库的数据完整性欠佳，无两药的联用方式、剂量和用药间隔等因素。②所有ADE 信号检测分析结果仅能提示统计学上的关联性，需要进一步评估其因果关系，同时也需要开展大型的前瞻性、观察性临床研究加以论证。③由于老年人多伴有基础疾病，更易出现药物不良事件，在临床治疗中也应给予关注。

综上所述，布洛芬和对乙酰氨基酚单用或联用具有相近的ADE，但相关性强度有所差别，应尽量避免联用布洛芬、对乙酰氨基酚退热，尤其在儿童群体中。临床上应加强个体化用药，保障用药安全。若需联用，建议在临床医生或药师的指导下使用，以降低不良反应的发生风险。