张春洋, 陈付群, 陈兆云

(新疆医科大学第一附属医院医学检验中心, 乌鲁木齐 830054)

肝硬化患者因发生肝脏结构和血管功能改变,导致门静脉血流受阻,出现门静脉压力增加,严重时会因静脉压力过大或外界因素刺激而发生血管破裂,其中以食管胃底静脉曲张破裂及门静脉高压性胃病等上消化道出血多见[1]。据报道,10%～15%的门脉高压性胃病患者可并发消化道出血[2],30%～70%的肝硬化患者会发生食管静脉曲张,首次食管静脉曲张破裂出血的死亡率达30%,成为患肝硬化患者死亡的重要原因[3]。老年肝硬化患者因其基础疾病较多,粘膜上皮修复能力弱,出血症状不典型,治疗难度大[4],能够早期识别老年肝硬化患者上消化道出血发生对制定预防性治疗策略具有重要意义,但老年患者使用侵入性的内镜检查存在一定的安全风险。本研究采用实验室血液检测指标及超声检测指标,构建老年肝硬化患者并发门脉高压性上消化道出血的无创预测模型,以期临床为老年肝硬化患者及时的给予有针对性的救治方案提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2022年1月-2023年7月新疆医科大学第一附属医院收治的262例老年肝硬化患者的临床资料。其中男性133例,女性129例,年龄60～87岁。纳入标准:(1)年龄>60岁;(2)经影像学或病理学检查证实为肝硬化患者,诊断标准符合由中华医学会2019年修订的《肝硬化诊治指南》[5];(3)入院接受胃十二指肠内窥镜及腹部超声检查。排除标准:(1)非肝硬化性门静脉高压、下消化道出血患者;(2)在内镜下行肝脾、胃切除术后、既往行经颈静脉肝内门体分流术等静脉曲张治疗术患者;(3)恶性肿瘤或重要脏器严重衰竭或血液系统疾病患者;(4)临床病历资料缺失或实验室检验指标不完整者。本研究通过新疆医科大学第一附属医院伦理委员会审批,所有患者均签署知情同意书。

1.2 分组方法参照门静脉高压出血急救流程专家共识(2022)版[1],根据胃镜检查结果将262例老年肝硬化患者分为出血组和对照组。其中2022年1月-2023年4月间患者纳入造模队列,2023年5月-203年7月期间患者纳入验证队列。

1.3 指标测定

1.3.1 血液指标的测定 入院患者血液指标于当日或者次日依据医院规定标准流程进行检测,按照操作者手册通过全自动生化分析仪(VITROS4600,强生,美国)及配套试剂使用干化学法检测样本中总胆固醇(TC)、低密度胆固醇(LDL-C)、白蛋白(ALB)、总胆红素(TBIL)、GGT(γ-谷氨酰转移酶)、血氨(NH3)、胆碱酯酶(CHE)的含量;通过沃芬全自动凝血流水线及配套试剂检测凝血酶原时间(PT);使用希森美康全自动血液分析仪测定血小板(PLT)、红细胞体积分布宽度(RDW)。

1.3.2 超声指标的测定 入院患者在在空腹状态下进行腹部超声检检查(西门子G60彩色多普勒超声成像仪和凸阵探头,频率3.5～5.0 MHz),对于是否并发腹水、门静脉主干内径、脾门部脾静脉内径、脾脏长径、脾脏厚径等进行详细记录。

2 结果

2.1 两组患者一般资料、超声指标及血液指标的比较造模队列共纳入患者197例。根据胃镜检查结果,86例发生门脉高压性上消化道出血的患者纳入出血组,男性45例,占比52.3%,出血患者中位年龄为 68.38(60～87)岁,合并腹水患者的比例为61.6%。对照组111人,男性50例,占比45.0%,患者中位年龄为68.57(60～87)岁,合腹水患者的比例为51.4%。组间性别(P=0.31)、年龄(P=0.87)及合并腹水(P=0.15)比较差异无统计学意义。与对照组比较,出血组患者超声检测指标(门静脉主干内径、脾门部脾静脉内径、脾脏长径、脾脏厚径)均增加,差异有统计学意义(P均<0.05)。血液指标中,与对照组比较,出血组患者TC、ALB、TBIL、PLT的水平降低,INR、PT、RDW水平升高,差异有统计学意义(P均<0.05),见表1。

表1 造模队列中对照组和出血组患者的一般资料、超声指标及血液指标的比较

2.2 老年肝硬化患者发生门脉高压性上消化道出血的单因素分析单因素分析显示,门静脉主干内径,脾脏长径、ALB、PLT、RDW是老年肝硬化患者并发门脉高压性上消化道出血的影响因素(P均<0.05)。患者年龄、性别、是否合并腹水、脾静脉内径、脾脏厚径,TC、LDL-C、TBIL、GGT、NH3、INR、PT对出血的影响不大(P均>0.05),见表2。

表2 Logistic回归分析筛选预测模型构建变量

2.3 多因素分析及Logistic回归模型建立将“2.2”项下有意义的指标作为自变量,纳入二元多因素Logistic回归分析中,最终筛选出进入模型的独立预测指标为门静脉主干内径、血小板计数、红细胞体积分布宽度(P均<0.05),见表2。采用方差膨胀因子对3个变量的多重共线性进行诊断,其方差膨胀因子分别为1.002、1.030、1.028,表明上述3个变量不存在多重共线性。建立的回归模型为Logit(P)=2.467×门静脉主干内径-0.008×PLT+0.341×RDW-7.069。

2.4Logistic回归模型的验证通过绘制ROC曲线(如图1)评估模型的区分度,结果显示,造模队列的AUC为0.82(95%CI:0.759-0.871),以约登指数最大值所对应的0.141为最佳截断值,此时模型特异度为63.96%,敏感度为 88.37%,验证队列的AUC为0.819(95%CI:0.704～0.903),最佳截断值为0.145,模型敏感度为82.61%,特异度为71.43%。

(A)造模队列

3 讨论

门静脉高压导致的消化道出血的死亡率在所有消化道出血患者中占比最高。已有多个研究团队对肝硬化并发食管胃底静脉曲张破裂出血(EVB)的预测价值进行了探究。Glisic等[6]研究发现天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数、终末期肝病模型可以预测食管静脉曲张,但预测效能均较低。可能与血清指标易受肝外疾病及降酶药等因素影响有关,研究者进一步将超声指标与血清学指标相结合,例如使用血小板计数/脾脏长径比值来预测EVB的AUC达到78%[7],结果提示联合超声参数能更加准确反应门脉高压患者的病理生理改变。

本研究采用超声参数和血清学指标结合的方式,经回归分析后,发现门静脉主干内径增宽、PLT降低、RDW水平增高是老年肝硬化患者发生门脉高压性上消化道出血的独立危险因素。

既往研究表明,门静脉主干内径可间接反应门静脉压力,两者间具有显著相关性[8],是EVB的相关危险因素[9]。本研究发现门静脉内径增加还与门脉高压性胃病并出血在内的门脉高压性上消化道出血相关,是其独立危险因素,门脉压力升高也是门脉高压性胃病发生的必要条件[2],静脉回流进一步受阻,也会造成胃粘膜缺血、缺氧,出现损伤出血。PLT由于肝硬化失代偿时期肝脏促血小板生成素生成减少及脾功能亢进、自身抗体的消耗等原因而降低,PLT减少会增加出血风险,所以对于PLT异常的患者,需要及时进行相关检查。RDW可用于评价循环红细胞体积大小的变化,可作为血液疾病、心血管介入术后出血、胃癌术后出血等标志物[10-12]。另有研究表明RDW与多种慢性肝病的严重程度及预后也具有密切关系[13-15]。此外,老年患者由于合并症患病率的逐渐增加,使红细胞生物学的紊乱,导致具有异质性大小的红细胞群体释放增加[16]。门静脉高压导致脾功能亢进,加速红细胞破坏,促进未成熟红细胞释放入血,造成RDW的增高,并且 RDW的水平也可因机体在慢性肝病时期的炎症反应及造血原料缺乏而升高[17]。已有研究表明RDW是上消化道出血再出血的预测因素,在乙肝肝硬化并发上消化道出血中表现出良好的诊断效能[17-19],与本研究结果一致。基于以上3个独立危险因素构建的无创预测模型对老年肝硬化患者并发门脉高压性上消化道出血进行预测,经ROC曲线分析显示,该Logistic回归模型具有较好的预测效能。此简易模型可早期辅助临床医生判断老年肝硬化患者是否发生门脉高压性上消化道出血,及时地做出抗菌治疗及缩管决策,以改善患者预后。

综上所述,门静脉主干内径、血小板计数、红细胞体积分布宽度均是影响老年肝硬化患者并发门脉高压性上消化道出血的独立危险因素,临床可针对含有以上危险因素的高危患者积极做好预防措施。本研究构建的无创预测模型可在一定程度预测老年肝硬化患者的出血风险。