李 敏， 夏傅文， 刘建昆

1 大理大学临床医学院， 云南 大理 671000； 2 中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院， 昆明650100

1 戊型肝炎概述

戊型肝炎是由戊型肝炎病毒（HEV）感染所致的一种急性传染病，是我国乙类传染病之一［1］。全世界每年约有2 000万人感染该病毒，大部分为隐性感染，约330 万人为急性病例，该病相关死亡人数达到每年7万例。主要分布于东亚和南亚等卫生条件较差的地区［2-3］，已经成为急性病毒性肝炎最常见的病因之一。统计［4］显示，2021年我国戊型肝炎发病率和死亡率分别上升至1.847 7/10 万和0.001/10 万。基于我国庞大的人口基数，戊型肝炎的流行急需引起重视。

HEV 是一种单链RNA 病毒，于1983 年首次被发现［5］。目前已增加至8 个主要基因型。其中5 种对人类致病（G1、G2、G3、G4和G7基因型），基因1型和2型只感染人类，主要通过粪口途径传播。基因3 型和4 型为人畜共患病，除了在猪、鹿等动物之间传播，也有人类因进食或接触传染源被感染的案例。7型在骆驼粪便及进食过骆驼肉、骆驼奶的免疫缺陷移植患者中被检出［6］。

目前用于诊断戊型肝炎的检测方法主要包括检测HEV RNA、HEV Ag、抗-HEV IgM、抗-HEV IgG［7］。抗-HEV IgM 阳性代表近期感染，抗-HEV IgG 阳性代表目前或既往感染。血液或粪便中检出HEV RNA 是确诊金标准。大部分急性戊型肝炎患者发病为自限性，且预后良好。临床表现为无明显症状或急性轻度症状，如肝酶升高、黄疸、疲劳、瘙痒和恶心等。但对于孕妇群体，特别是妊娠晚期的孕妇［8］、老年人［9］以及有慢性基础性肝病的患者来说，重型肝炎发生率高达20%～30%，致死率及不良结局也明显增加。HEV RNA 存在超过3 个月就被认为是慢性HEV 感染。在免疫力低下的特殊人群如器官移植受者中会发生慢性感染，由于免疫抑制，往往无法检测到抗体。随着病情发展，常导致肝衰竭等不良结局［10］。

除了非特异性的戊型肝炎常见症状，患者还可能出现各种肝外表现，如神经系统症状［11-13］、血液系统疾病［14-15］、肾脏疾病［16-17］、冷球蛋白血症［18-19］、男性不孕症［20］、急性胰腺炎［21-22］和自身免疫系统疾病［23-25］等。这些肝外表现较为突出，往往掩盖了肝损伤的事实，加上戊型肝炎发病率较低，HEV 感染在临床上常被忽略，戊型肝炎相关的肝外疾病诊断是被低估的。血液系统疾病是HEV 感染的重要肝外表现之一，主要包括贫血、血小板减少、意义不明的单克隆γ病、噬血细胞综合征等。目前已有不少相关研究，但多为单独的病例报告或小样本研究，缺乏大规模的基础研究和临床试验。出现肝外表现的机制尚不明确，是否与HEV 感染有因果关系也不能肯定。只能在排除了其他可能的病因后，依据两者之间的时间相关性，猜测可能存在因果关系。本文为进一步了解与HEV感染相关的血液系统疾病，对当前的国内外研究进展进行了综述。

2 戊型肝炎血液学表现

2.1 贫血

HEV 感染可导致多种类型的贫血，临床上可见葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G-6-PD）缺乏症引起的溶血性贫血［14-15］、自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）［26-27］及再生障碍性贫血［28］。当戊型肝炎合并溶血性贫血时，如果溶血性贫血出现在戊型肝炎早期的黄疸升高阶段，此时贫血较轻，而黄疸色深，轻度贫血貌会被黄疸所掩盖，难以识别，易被诊断为常见的重症肝炎而忽略了溶血性贫血。戊型肝炎合并溶血性贫血时疾病进展迅速，不能及时确诊会给后续治疗带来困难。

2.1.1 G-6-PD缺乏症引起的溶血性贫血 G-6-PD缺乏症是一种X 连锁的不完全显性遗传性溶血性疾病。这类患者存在G-6-PD 基因缺陷，一般表现为酶活性降低或严重缺乏［29］。G-6-PD 主要参与葡萄糖氧化分解的磷酸戊糖途径，它能将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）催化还原为NADPH。NADPH 进一步参与反应得到还原型谷胱甘肽，机体利用还原型谷胱甘肽清除活性氧自由基（ROS）来减少细胞损伤、老化及死亡。当G-6-PD 缺乏时谷胱甘肽难以维持还原状态，不能对抗ROS，导致病毒性肝炎病程中氧化剂大量积累，红细胞膜蛋白的完整性被破坏，红细胞尤其是衰老的红细胞变得极易破裂，引起溶血性贫血［14，30］。

溶血性贫血可能是急性病毒性肝炎的一种并发症，在HAV、HBV 或HEV 感染伴有G-6-PD 缺乏的患者中曾经出现许多溶血案例［14-15，31］。有研究［32］表明，G-6-PD缺乏是戊型肝炎患者发生溶血性贫血的独立危险因素，及时进行必要的干预可降低溶血性贫血的发生率。一般情况下肝炎患者溶血症状较轻，血红蛋白轻度下降，但G-6-PD 缺乏合并戊型肝炎可能导致严重的溶血性贫血。Ahmad 等［33］报道了1 例急性戊型肝炎合并G-6-PD 缺乏症的青年男子。就诊时有典型的肝炎症状，入院后出现严重溶血和肾功能衰竭，其间进行了5次血液透析，出院5周后随访患者指标逐渐改善。其他病例中也常出现由于血红蛋白和胆红素阻塞肾小管而导致肾衰竭的不良结局［34］。我国香港报道［35］了1 例接触过有不洁饮食史亲属的患者，就诊时出现黄疸、发绀和精神症状。吸氧后氧饱和度仍显示持续去饱和，血常规示高铁血红蛋白升高，最终死于脑出血。G-6-PD缺乏患者使用氧化性药物会引起溶血或高铁血红蛋白血症，但很少两者同时发生。该病例是少见的并发溶血和高铁血红蛋白血症与病毒性肝炎相关的案例。

病毒感染和机体氧化还原平衡的动态变化密切相关，G-6-PD 水平对病毒感染、复制起重要作用［36］。已有研究证明，比起普通人群，G-6-PD 缺乏患者对病毒更易感［33，37-39］；患者ROS升高的促氧化状态还能促进病毒的复制［40-41］。目前仍不清楚HEV 感染与G-6-PD 水平之间的关系，考虑正是由于氧化还原平衡的打破，一方面病毒复制过程产生了更多ROS，加重溶血；另一方面HEV 复制病毒数量增加，致病能力增强，加重了肝脏负担，影响肝细胞对胆红素的摄取及结合，大量胆红素阻塞肾小管，进一步发展为肾衰竭。

疑似病毒性肝炎合并不明原因贫血、血管内溶血、直接和间接胆红素水平升高时，需要与威尔逊病进行鉴别。如确诊为G-6-PD缺乏合并戊型肝炎，应避免使用所有的肝毒性、肾毒性药物及氧化剂，同时需要监测相关指标来评估肾功能，必要时可多次输血和透析。面对这类患者，必须做到充分评估、尽早诊断和及时治疗，警惕重型肝炎、严重溶血及肾衰竭等的发生，及早采取预防急性肾衰竭的措施，提高治疗效果。

2.1.2 自身免疫性溶血性贫血（AIHA） 在病毒性肝炎的病程中可以观察到包括AIHA在内的一些自身免疫表现。AIHA 是一组人体自身免疫功能相关的溶血性疾病。当免疫功能异常时，机体生成抗自身红细胞的抗体和/或补体，再与红细胞表面的抗原结合，导致红细胞加速破坏、寿命缩短。有贫血、黄疸、乏力、面色苍白、尿色加深及肝脾肿大等临床表现。约50%的温抗体型AIHA 为继发性，可继发于多种病毒如巨细胞病毒、HAV、HCV和HEV感染后［42］。

HCV 是引起AIHA 的主要肝炎病毒类型，近年来HEV 感染引起AIHA 的报道也逐渐增多［43］。患者常常出现不能用脾亢进或常见出血原因来解释的血红蛋白水平迅速下降。美国报道了1 例因食用生贝类而感染HEV 的患者，尽管其直接抗球蛋白试验阴性，结合不洁饮食史、临床表现、实验室指标，仍考虑为HEV 感染引起AIHA［26］。英国1 例儿童诊断HEV 感染入院，保守治疗出院后，再次因新发AIHA 入院［27］。除了单独HEV 感染发病以外，也有HAV、HEV 双重感染，并发溶血性贫血的案例［44］。

AIHA 的病理生理机制主要涉及异常的免疫反应，人体免疫系统与HEV 抗原之间的相互作用可能是导致该病免疫病理现象的主要原因［43］。乙型、丙型等肝炎相关AIHA使用类固醇治疗后会增加病毒血症负荷，但仍以类固醇治疗为首选［43，45］。多数戊型肝炎患者类固醇治疗有效，考虑到免疫抑制个体可能会出现疾病慢性化，也有人提出不建议在HEV 感染期间使用类固醇，应主要通过支持治疗等方法治疗戊型肝炎相关AIHA［46］。

戊型肝炎相关AIHA 经常被归因于其他病因而漏诊，在HEV 感染，血红蛋白水平迅速下降的情况下，如果能排除其他原因，应怀疑是否为AIHA。

2.1.3 肝炎相关再生障碍性贫血（hepatitis associated aplastic anemia，HAAA） HAAA是再生障碍性贫血中的一种特殊类型。临床表现为急性或慢性肝炎晚期发生的骨髓衰竭和全血细胞减少。患病群体以儿童、青春期男孩和年轻男性较为多见。大多数病例为暴发性，常伴有严重感染、出血和进行性加重的贫血，平均存活期仅为2～5个月，病死率高达85%［47-48］。

HAAA的临床表现包括肝炎和再生障碍性贫血两个方面。再生障碍性贫血以贫血、出血、感染为特征。少数患者两者同时发生，多数在急性肝炎恢复期或肝炎恢复后才出现再生障碍性贫血。两者严重程度无明显相关，大多数表现为肝炎症状轻，再生障碍性贫血重，病程发展快，预后差。回顾性研究［49］表明，肝炎与再生障碍性贫血同时发生的患者免疫紊乱更明显。

免疫抑制治疗和同种异体骨髓移植是HAAA 的主要治疗方案［50］。北京3 例患者均在戊型肝炎恢复期出现再生障碍性贫血，1 例患者拒绝了丙种球蛋白等特殊治疗，最终死亡。另外2例患者（其中1例是较为特殊的纯红细胞再生障碍性贫血）在丙种球蛋白治疗后好转［28］。而其他确诊后及时采用免疫球蛋白联合促红细胞生成素治疗方案的患者，也获得了较好的疗效［51］。除免疫抑制剂外，还可以进行同种异体骨髓移植，2 例乌兹别克斯坦患者免疫抑制治疗后病情无明显改善，最终因为缺少合适的供体而死亡［52］。

HAAA的病因尚不明确，已发现多种可引起该病的病毒类型，如肝炎病毒、细小病毒B19、巨细胞病毒、EB病毒和埃可病毒等［53-55］。1999 年郭秀枝等［56］就认为HEV是通过刺激人体自身免疫反应导致造血微环境改变，引起部分造血组织的萎缩和损伤，而非直接对造血组织产生影响。目前国内外文献报道也多倾向于HEV感染后T淋巴细胞的异常免疫反应导致该病［57-59］。

对于急性戊型肝炎患者，需要关注患者的临床症状及血常规变化。特别是出现白细胞及血小板计数明显下降时，应该复查血常规，若白细胞仍然持续下降，可能提示病毒性肝炎诱发再生障碍性贫血，应进一步检查确认［60］。

2.2 血小板减少症 血小板减少是常见的感染并发症，多种嗜肝病毒如HEV 等都可引起严重的血小板减少症。1 例合并甲型肝炎、戊型肝炎、B19 细小病毒感染的儿童出现明显的血小板减少、大面积肝坏死，病情逐步加重最终死亡［61］；Woolson 等［62］对106 例戊型肝炎患者的临床资料进行回顾性分析，有血小板减少的共12例（11.3%），但这些患者都没有出现任何明显的临床表现。

法国1 例HEV 感染者出现了严重的血小板减少，其HEV基因型为3f型，是欧洲当地人畜共患基因型中最常见的一类［63］。长期在法国居住的有同样症状的另外三位患者也为3f 型［64］。多个印度的病例未检测基因型［61，65］，患者均无旅居史，考虑为本土源性感染，依据病毒基因型的地理分布，可能为1 型感染。因此猜测各类戊型肝炎基因型都可能出现严重的血小板减少症。在大多数病例中，血小板减少是自限性的，仅有少数患者需要接受血小板输注、静脉注射球蛋白和皮质类固醇治疗。在一个病例系列报道中，3 例患者均为分离性血小板减少症，其白细胞计数、绝对中性粒细胞计数和血红蛋白水平均正常，只有1 例血小板减少最明显的患者使用类固醇治疗，其他两例均未行针对血小板减少的特殊治疗，最终3 例患者都存活并痊愈，且无后遗症［64］。

HEV 引起血小板严重减少的机制尚不清楚。目前有观点认为是免疫介导的，曾在该类患者中检出抗血小板抗体［65-66］，且随着血清HEV RNA 的清除往往血小板减少症也会消失，有患者在使用类固醇后血小板计数突然上升这一现象也支持该观点［67］；也有观点认为在患者骨髓中没有观察到血小板的异常［63］。HEV仅通过免疫机制导致外周血小板破坏，对骨髓中血小板生成不造成影响。

尽管血小板数量减少是一个非特异性的指标改变，HEV 感染者仍应该关注血小板动态变化情况，特别是伴有肝酶升高的严重血小板减少。

2.3 意义不明的单克隆免疫球蛋白病（monoclonal gammopathy of undetermined，MGUS） MGUS 是浆细胞增生性疾病最常见的一种。患者通常没有临床症状，无须治疗，但有发展成血液系统肿瘤的风险［68］。

一项研究发现肝炎是发生骨髓瘤或MGUS的重要危险因素，但并未确定肝炎病毒类型［69］。Woolson等［62］进行的研究提出了HEV 与MGUS之间可能存在联系。106 例戊型肝炎患者中有65 例进行血清电泳检测，其中26.2%的患者检出单克隆副蛋白，排除其他疾病后被诊断为MGUS。在该研究中MGUS 发病率很高，远远超过普通人群。截至随访时，有1 例出现急性髓性白血病，1 例十二指肠浆细胞瘤。从结果来看，HEV和MGUS 之间关系的性质尚不明确，不能确定是由于HEV 感染导致MGUS，还是MGUS 相关的免疫缺陷造成患者容易感染HEV，还需要进一步的前瞻性研究。如果能证明戊型肝炎在MGUS 中具有致病作用，那么2例患者在HEV感染后3年内发生血液系统恶性肿瘤的结局值得进一步研究。MGUS患者通常没有终末器官损伤，但部分病例也可伴随肾损伤，印度报告1 例急性HEV 感染引发的具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病病例［70］。

2.4 噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS） HPS也称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，其骨髓、肝、脾、淋巴组织会出现噬血现象，可造成多个脏器的功能损害，是一种严重的免疫系统紊乱疾病。可有持续的高热、肝脾大、全血细胞减少，病情反复且进展迅速，病死率高。其病因复杂，由病毒诱发者称病毒相关性噬血细胞综合征。多种病毒感染均可发病，目前HEV相关HPS较为少见［71］。

国内1例患者在诊断HEV相关HPS后未针对HPS进行治疗，仅采取临床观察和对症支持措施，血小板、白细胞计数逐渐上升，2周后出院时双抗体均为阳性，出院1 个月后随访复诊，各项指标均恢复正常［72］。该患者的噬血现象表现为一过性，当病毒被清除后，症状逐渐好转。根据《噬血细胞综合征诊治中国专家共识》［71］，针对感染诱发的HPS，一般先清除病原体，不需要加用细胞毒性药物及免疫调节剂。然而，HPS 临床症状不典型，HEV相关HPS相对少见，其诊断和治疗往往是滞后的。加上HPS 病情进展迅速、病死率高的特点，患者结局较差。有研究显示，1例患者以急性戊型肝炎起病，在肝功能恢复期间出现HPS，给予甲泼尼龙加丙种球蛋白治疗后病情好转［73］；而其他研究报告的5例患者，在抗感染、抗病毒、激素加细胞毒性药物等积极治疗后仍死亡，死亡原因包括感染性休克［74］，活动性、弥散性戊型肝炎感染并发脓毒症和多器官衰竭［75］、大出血［75-76］等。大部分HEV相关HPS患者的病程初期都有较明显的肝炎症状，影像学可见肝脏改变，同时伴有不明原因的发热及三系细胞减少。因此当戊型肝炎患者出现上述表现时，应考虑行骨髓穿刺，明确是否出现继发性HPS。及时识别对疾病早期治疗至关重要，可能改变这种致死性综合征患者的结局。

2.5 其他血液病 有研究［77］报道了1 例HEV 基因3型急性感染相关的粒细胞缺乏症患者。入院时双抗体、HEV RNA 阳性。治疗3 周后复查HEV RNA 阴性，病毒已自发清除。但出现了进展性高胆红素血症和中性粒细胞减少。给予粒细胞集落刺激因子和广谱抗生素治疗后，仍死于脓毒性休克。该患者肝脏活检有重度胆管减少和胆汁淤积，考虑胆道损伤和骨髓损伤可能有共同的免疫介导来源。有研究［78］报道，1 例慢性HEV 感染并发CD30+皮肤T 淋巴细胞增生性疾病（TLPD）患者接受了抗病毒治疗后，T-LPD 逐渐缓解；另1例T-LPD患者内皮细胞中检出HEV衣壳蛋白和HEV RNA，皮肤损伤处和肝脏中克隆的T 淋巴细胞高度重叠。研究者提出HEV可在体内感染肝外内皮细胞，并可诱发T-LPD，这种紊乱能够通过抗病毒治疗而无须任何特异性淋巴瘤治疗加以缓解。当诊断为HEV 相关皮肤T-LPD时，抗病毒治疗可以被视为一线治疗。

3 小结

近年来，卫生环境得到了较大的改善，大范围的戊型肝炎爆发明显减少。但随着临床诊断技术的提高及临床医生对病毒性肝炎疾病认知的不断进步，还是有越来越多的戊型肝炎相关病例被诊断和报道，而戊型肝炎相关的肝外症状也逐渐被人们了解。HEV感染并非只对肝脏造成损害，更应该被视为一种全身性疾病对待。本文论述了HEV 感染相关的血液系统疾病，希望能提醒临床医生警惕该类疾病的存在及不良结局的发生。当面对这类患者时，可参考相关疾病管理流程共识，对有指征人群开展早期HEV 感染筛查，合理选用检测方法，减少漏诊。若确诊为戊型肝炎相关血液系统疾病，应评估是否需要联合抗病毒治疗，必要时联合专科会诊，通过多部门、多学科联合，做到及时治疗并开展治疗监测。当然，目前相关研究还不够完善，需要更多的研究来证明他们之间的因果关系，阐明其潜在的发病机制。针对HEV 的多种基因型，不同基因型对戊型肝炎相关血液系统疾病的影响是否具有差异性也有待研究。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：李敏负责搜索资料，撰写论文；夏傅文参与修改论文；刘建昆负责拟定写作思路，指导撰写文章。