李云龙， 黄 芬

昆明理工大学医学院， 昆明 650500

1 前言

戊型肝炎病毒（HEV）是引发急性散发病毒性肝炎最主要的病原体［1］。据2022年发布的《戊型肝炎防治共识》显示，全球每年新发HEV感染病例2 000万，全球有9.39亿人既往感染HEV，正在感染者预计有0.15～1.1 亿人［2-3］。普通人群感染HEV 一般表现为急性自限性，患者感染4～6 周可自行康复。然而孕妇感染可造成严重肝炎、急性肝衰竭，致死率高达20%～25%，此外免疫抑制人群感染HEV 可发展为慢性感染，极易造成肝硬化，甚至肝衰竭［4-5］。目前，HEV 尚无特异性药物治疗。《中国戊型病毒性肝炎院内筛查管理流程专家共识》［6］显示，虽然干扰素α（IFN-α）、利巴韦林（Ribavirin）常用于临床戊型肝炎的辅助治疗，但这些药物造成的副作用和耐药性影响了治疗效果和使用范围，尤其是在HEV 感染的孕妇人群。因此，对HEV 传播的有效防控极为重要［2，6-7］。HEV 有一种血清型，8 种基因型，其中基因3、4、7 型既能感染人类，也能感染动物，属于人兽共患病毒［8］。食用生的/未煮熟的动物内脏、肉制品、乳制品，或经常接触HEV易感动物均会导致HEV 跨种间传播而感染人类。本文旨在探讨引起HEV 跨物种间传播的物种，为HEV的防控提供理论依据。

2 HEV跨物种传播途径

2.1 猪 早在1995年猪就被确认为是HEV的天然宿主，现已成为HEV 主要的宿主和跨物种传播的途径，人通过食用生的或未熟的猪制品，如肉、肝脏等感染猪源HEV［9］。实际上，在世界范围内，猪制品的整个生产链（从屠宰场到商品化产品）均能检测到具有感染性的HEV［10-11］。例如，在瑞典和法国的养猪场中HEV RNA检出阳性率分别高达73%和24%［12-13］；在法国销售的猪肉猪肝腊肠HEV RNA 阳性率为30%［14］；在荷兰销售的猪肝中HEV RNA 阳性率为6.4%［15］。此外，在野猪中也检测到3型和4型HEV的大流行［16］。更重要的是，流行病学调查发现人与HEV 感染动物直接接触也可导致HEV 跨种间传播感染人类，例如养猪场员工、兽医具有更高的抗HEV IgG 阳性率。因此，猪是HEV 的主要天然宿主，通过各类猪肉制品、污染粪便或直接接触而导致猪源HEV 跨种间传播而感染人类。

2.2 反刍动物 HEV 能感染反刍动物包括鹿、牛、山羊、绵羊、骆驼等，在感染的反刍动物血液、粪便，甚至乳汁中均能检测到HEV RNA。在鹿科动物（獐鹿、马鹿、梅花鹿等）的肉制品中也发现HEV RNA，并且已经有食用HEV 阳性的鹿科动物肝脏和肉制品而造成人类感染的报道［17-18］。食用牛、山羊、骆驼和绵羊的肝和乳汁也存在较大的HEV 跨种间传播风险。调查发现反刍动物肝脏中HEV RNA 阳性率分别为1%（牛）［19］、4%（山羊）［20］、5.3%（绵羊）［21］。此外，饮用HEV 污染的奶制品也会造成人类和非人灵长类的感染，导致肝损伤，甚至在免疫抑制患者中造成慢性化感染。世界范围内牛奶中HEV RNA检出率不同（3%～37.1%），这可能与当地的卫生环境密切相关。研究［22］发现饮用HEV RNA 阳性的牛奶会对恒河猴或BALB/c 小鼠造成急性感染。同样，多个国家和地区的山羊和绵羊的奶制品均检测到HEV RNA 阳性［23］。尽管目前反刍动物中大量病例报道鹿是HEV 跨物种传播人的途径之一，但越来越多的证据显示牛、山羊、骆驼和绵羊也是HEV 跨物种传播感染人类的重要危险因素。例如，1 例器官移植者食用HEV 7 型感染的骆驼肉和奶后发展为慢性化感染［24］。此外，在我国多个地区分离鉴定的感染双驼峰骆驼的基因型为HEV 8型，也能够成功感染恒河猴，并导致慢性肝炎，预示着HEV 8型高风险动物源性跨物种传播的可能［25］。在牛、山羊或绵羊分离鉴定的HEV 与该地区感染人的毒株高度同源［22，26］；相比于普通人群，密切接触牛、山羊、骆驼和绵羊或相关制品的人群具有显著更高的HEV 血清阳性率［27-29］。

2.3 鼠 大鼠是HEV 的天然宿主，从大鼠中分离到的HEV归属于OrthohepevirusC（HEV-C），而感染人类的HEV则分属于OrthohepevirusA （HEV-A）。由于HEV-A和HEV-C的基因差异较大（同源性＜52%），因此HEV-C曾被认为不能感染人类［30-31］。但最近的流行病学调查发现，在挪威和越南地区患者的血清样本中检测到抗HEV-C 的抗体；在中国香港和西班牙地区也有HEV-C 跨物种感染导致急性感染的报道，并且HEV-C感染长期服用免疫抑制剂的器官移植者造成慢性化感染的病例也有报道［32-33］，这些流行病学调查提示HEV-C可能已经突破种间隔离从啮齿类感染人类。由于鼠类栖息地分布广泛、数量丰富，并且与人、家畜或野生动物接触密切，成为多数人兽共患病毒的有效传播媒介。因此，灭鼠也应成为防控HEV 经鼠类传播感染人类的重要策略。

2.4 宠物 除上述动物外，家养宠物如兔、猫、狗等也是HEV跨物种传播感染的重要传染源。调查发现兔天然携带3 型HEV 亚基ra（HEV-3ra）。法国在2015—2016 年进行的HEV 流行病学调查［34］发现，在919 例HEV 感染者中有5 例为HEV-3ra 感染所致，提示兔源HEV-3ra 可跨种间传播造成人类感染。此外，猪源HEV 可感染兔，而兔源HEV-3ra 也能感染猪，这种兔-猪之间的传播风险远大于兔-人。因此可能存在兔、猪、人之间的三重跨物种间传播［23，35］，这将加剧HEV的传播范围。

尽管在猫和狗血清中检测到HEV IgG 抗体，但均未检测到HEV RNA［36-38］。即使用猪HEV 接种狗，虽然能够导致狗急性感染，检测到明显上升的抗体应答，但仍不能检测到HEV RNA［39］。体外细胞实验［37］也表明狗肝细胞系可支持人3 型HEV 完成整个病毒生命周期，并产生具有感染性的病毒颗粒。虽然目前没有直接的证据证明猫和狗HEV可以跨种间传播，但越来越多的间接依据表明猫和狗可能是HEV 跨物种感染人的潜在途径，例如兽医或狗养殖场员工的HEV血清阳性率显著的高于正常人群［38］。因此，定期给宠物接种HEV疫苗将降低感染的风险。

2.5 其他潜在物种 随着对HEV 研究的深入，越来越多的HEV 宿主被发现，例如雪貂、蝙蝠、鸡、狐狸、猫鼬、黑熊、豹等，但感染这些动物的HEV 毒株尚未在HEV 感染的患者中发现，因此，这些HEV 的天然宿主是否可以跨种间传播感染人类尚不清楚。

粪-口途径是导致HEV 传播的主要途径。随着我国卫生条件的不断提高，经饮用水导致戊型肝炎大暴发已经被杜绝，但经食物源性污染仍是散发病例的主要传播途径。在多种鱼类和贝类（如鳟鱼、双壳贝类、牡蛎等）中检测到HEV RNA，并且具有可感染猪的病毒滴度。可能是因鱼类或贝类需要过滤大量的水维持生存所需氧气和营养，而变相富集了污染水源中的HEV，但鱼类和贝类是否是HEV 传播的潜在途径仍需进一步验证［23，40］。

3 HEV跨物种传播的机制分析

人畜共患病的动物源性病毒在人体内感染复制的关键在于病毒经历人体内环境的选择后，动物病毒可适应性感染人［41］。在自然系统中，引发病毒适应性的因素是多重的，包括生态、进化以及遗传因素等。其中，导致HEV感染多种宿主的关键因素是分子适应性进化，表现为HEV 感染过程中发生了病毒-宿主间的基因重组［42］。例如，在HEV 慢性化和HIV 感染的病人体内分离的一株3 型HEV Kernow-C1，病毒基因组就整合了部分表达人S17 核糖体蛋白的基因序列，使其能够感染人和多种非灵长类动物的细胞［43］。

目前，关于HEV 跨物种传播的确切机制尚不清楚，但大致取决于病毒和宿主两个方面。病毒方面，研究发现HEV 开放阅读框1（ORF1）在病毒跨物种感染中发挥关键作用，例如，人HEV 4 型毒株嵌合表达猪HEV 3 型ORF1 后能够成功感染猪［44］。此外，人畜共患型HEV（HEV 3 型和HEV 4 型）的密码子使用偏差较低，而HEV 1型的密码子使用特异性较高。根据人类和猪的通用密码子使用表计算出的密码子适应指数表明，HEV 3 型和HEV 4 型对宿主具有良好的适应性［45-46］，因此密码子适应性可能是决定病毒感染宿主范围的决定性因素［47］。宿主方面，宿主细胞表达的某些因子/基因以及宿主的免疫状态可能对HEV 的跨物种感染发挥关键作用［44，46］。然而，HEV 跨物种传播的具体机制仍需要进一步探究。

4 总结

目前已明确的HEV 跨物种感染人类的物种有猪、野猪、鹿、骆驼（基因7 型）、兔和大鼠。尚未明确但有间接证据表明有潜在风险的有牛、山羊、绵羊、猫和狗。同时还有许多HEV 可能的传播物种，但仍需进一步验证，例如鱼类、贝类等。至今，HEV跨种间传播的致病机制尚不明确，需要利用多物种的动物模型进行深入的探究。目前，HEV 尚无特异性药物治疗。因此，应该加强动物卫生管理和防疫工作，不食用生食或未煮熟的动物源性食品，从而切断HEV 从动物传播感染人类的传播途径，以期降低HEV 的感染风险。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：李云龙负责设计论文框架，起草论文；黄芬负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。