牛天阳,齐玲芝

(1.长春中医药大学,吉林 长春 130000;2.吉林省人民医院消化内科,吉林 长春 130021)

随着人们饮食结构的改变及生活方式的提高,糖尿病患者逐年增长。而我国是世界上第一糖尿病大国,目前大约有1.4亿的糖尿病患者,而2型糖尿病患者在患病人群中高达90%,并且近年来逐渐趋于年轻化［1］。糖尿病除引起各种血管以及神经病变外,还与消化道肿瘤发生及发展有密切的联系,尤其是结直肠癌,它是消化系统中常见的恶性肿瘤,也是世界第三大恶性肿瘤［2］,我国结直肠癌的发病人数及死亡率呈稳步上升趋势。有研究表明,糖尿病患者患结直肠肿瘤的风险是普通人群的1.5倍以上［3］,且2型糖尿病是结直肠癌的独立危险因素。而大多数结直肠癌又来自于结直肠息肉,因此,在临床上结直肠息肉很可能跟2型糖尿病具有一定的相关性。

1 结直肠息肉与2型糖尿病间共同危险因素

目前大量研究表明,结直肠息肉的发生因素与年龄、性别、糖尿病、高脂血症、家族史、饮食习惯、肠道菌群失调、身高、体重、饮酒史、吸烟史等因素都有着密切相关性［4-5］。而糖尿病病因及发病机制目前尚未完全阐明,在传统学说中认为主要与胰岛β细胞的功能障碍与严重的胰岛素抵抗有关,肥胖因素、暴饮暴食、遗传因素、精神因素、病毒感染等有关［6-8］。许多研究也已经发现,2型糖尿病和结直肠息肉这两种疾病有着大量共同的危险因素包括:男性,老年,肥胖,高脂血症,吸烟,饮酒等［9-10］。其中年龄越大,糖尿病患者发生结直肠病变的概率越高。高脂高糖饮食及肥胖患者更易出现结直肠息肉。

2 2型糖尿病与结直肠息肉相关性的机制

2.1高血糖及高胰岛素血症:高血糖可以为肿瘤细胞直接提供燃料源,使其快速增值,也可通过增加循环中胰岛素和炎性细胞因子的水平间接影响肿瘤细胞,因此这些较强的肿瘤细胞更能够在这种持续高血糖的环境中而存活下来。除此之外,高血糖本身还可促进与肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭相关的基因表达。糖尿病患者代偿性的高胰岛素血症,用来维持血糖的稳定状态,处在高水平的胰岛素可以抑制胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)的合成,使得IGFBP减少,廖镜波等研究发现,在2型糖尿病患者中,髙胰岛素样生长因子1(IGF-1)是结直肠腺瘤性息肉形成的独立危险因素,并且IGF-1有可能成为腺瘤性息肉的筛查指标［11］。同时IGF-1和IGFBP结合,进一步激活相关信号转导通路,进而通过促进肿瘤细胞增殖,抑制凋亡,来实现肿瘤的形成、浸润与转移［12］。

2.2高脂血症与肥胖:2型糖尿病患者多伴有高脂血症或肥胖,作为糖尿病的高危因素之一,肥胖引起的炎性反应会导致脂肪组织功能障碍,内分泌紊乱,肥胖人群体内的雌激素、胰岛素的分泌都异常,这被认为是肥胖到癌症之间发展的重要联系。与肥胖相关的脂肪因子有很多致瘤生物活性,其中以脂联素、瘦素、抵抗素为主,脂联素导致脂肪酸合酶的低表达和脂肪生成活性的降低。瘦素具有致肿瘤生物活性,通过多种途径调节血管生成或凋亡,还通过诱导炎症细胞因子如 IF-6 来激活 NF-κB［13］。在脂肪组织中,高胰岛素和瘦素水平均会促进炎症状态的发生,并促进这些细胞的促炎亚群。这种炎症环境对组织进行二次编程,以产生更多的瘦素［14］。此外,肥胖者的细胞因子、免疫应答等,在细胞代谢生长发育的过程中都会产生影响。高血脂是指血液中的脂质含量升高的一种疾病,大多数肥胖与高血脂患者多由饮食习惯不当导致,增加新鲜蔬菜、水果及全谷类食物的比重、适当增加运动,降低肥胖与高血脂的发生率,可减少患2型糖尿病和结直肠息肉的危险,而这种饮食结构和生活方式也被认为有利于减少肿瘤发生［15］。

2.3糖尿病病程:有研究表明,确诊2型糖尿病超过10年的患者发生结直肠癌的风险明显高于新确诊的患者。Ma等［16］认为,2型糖尿病和结肠直肠息肉的关系与糖尿病患病的时间无明确关系,但也可能和糖尿病患者饮食改变有一定关系,但徐春艳等［17］一项研究结果表明,2型糖尿病患者中,糖尿病患病时间越长,发生腺瘤性结直肠息肉的风险就越高,也有研究发现,糖尿病病程越长,并发症出现的风险就会越大,尤其是神经和血管病变,这可能减慢糖尿病患者肠道的蠕动速度,使肠道黏膜微环境失衡,促使结直肠癌的发生。还可能是因为诊断糖尿病时间较长后患者饮食和生活方式发生改变,使结直肠腺瘤发生的危险因素减少,或者使用降糖药物等进而导致结直肠腺瘤发生率降低,但长期的糖尿病病程中各种降糖药的作用是否都参与其中,目前还不明确。另外,2型糖尿病患者更应该获得结肠镜检查的建议,或者可能更了解结直肠癌的风险,因此更有可能早期接受结肠镜检查而使结直肠癌检出率降低。

2.4降糖药物治疗:大量研究显示,结直肠癌的发生可能受降糖治疗的影响。研究表明,双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂类、GLP-1 受体激动剂、SGLT-2 抑制剂类和DPP-4受体抑制剂类降糖药对于抑制肿瘤的增殖有一定的作用,尤其是二甲双胍,它是2型糖尿病一线口服降糖药物,在临床应用十分广泛,近年来的研究表明二甲双胍可能有降低恶性肿瘤发生率的作用,使用二甲双胍降糖治疗的患者结直肠癌发生率及死亡率降低。Dejgaard 等［18］发现使用胰岛素类似物不增加致癌风险,且比使用胰岛素的患癌风险低,但使用长效胰岛素类似物仍然存在致癌的风险［19］。研究发现糖尿病患者使用胰岛素治疗超过一年的发生结直肠腺瘤的发病率是未使用胰岛素的患者的3倍［20］。可见,不同种类降糖药物在治疗上具有不同的作用机制,其可能对结直肠疾病的发生发展风险的影响也存在一定差异,最终导致 2 型糖尿病患者的结直肠腺瘤和结直肠癌风险增高或降低。可见糖尿病治疗药物的不同也会成为结直肠息肉癌变的风险或保护因素。

2.5肠道清洁度与肠道功能:根据研究表明,肠道清洁度与2型糖尿病患者病情发展时间存在一定的关联,随着病程的延长,患者的肠道清洁度会相应降低,在一定程度上对结肠腺瘤性息肉的发病率造成影响［21］。另外,病程的延长在可以增加患者发生自主神经紊乱的风险,导致肠道蠕动速度变慢,进而导致肠胃功能减弱,对肠道内环境平衡造成严重紊乱,这也会导致结肠腺瘤性息肉的发病。也就是说,糖尿病病程越长,患者发生结直肠腺瘤概率越大,提示在今后临床中,糖尿病病程较长的患者应该作为结直肠镜筛查重点,由于该类患者发生结直肠腺瘤的概率更大,因此癌变的概率也更大,应采取一定的防范措施达到早发现早治疗的目的。

2.6糖化血红蛋白与维生素D:糖化血红蛋白可以反映在过去3个月内血糖的平均水平,可间接反映血糖易波动情况。Carvalho等［22］研究发现,在诊断为腺瘤性息肉之前的一年内,平均糖化血红蛋白每增加1%,在结肠镜检查时发现的息肉数量会有所增加。其机制可能为波动性高血糖引起的生物效应与结直肠肿瘤之间存在潜在关联［23］。维生素D主要作用为调节钙、磷代谢,促进骨骼生长,调节免疫功能等。维生素D与糖尿病结直肠癌之间具有相关性,有研究发现2型糖尿病和结直肠癌中25羟维生素D普遍缺乏［24］。其机制为维生素D可以通过抗炎、抗氧化应激及DNA损伤修复而抑制肿瘤的启动［25］。经常户外运动有助于促进维生素D3的合成,也可降低结直肠息肉发生的风险。

2.7免疫调节:免疫稳态失衡在各个疾病中的发病逐渐受到关注,周正平［26］发现,2型糖尿病患者的体液免疫指标紊乱,在细胞免疫方面,研究表明糖尿病患者免疫能力显著减退,CD3、CD4以及 CD4/CD8 比值持续下降。免疫系统受损,对细胞突变的监视能力下降,从而进一步帮助肿瘤细胞的增殖。2型糖尿病患者体内细胞免疫调节功能的紊乱失衡,会诱发消化系统恶性肿瘤的发生。此外,2型糖尿病患者免疫功能下降,可以逃避机体免疫系统的监视而导致肿瘤的发生［27］。

2.8糖尿病家族史:糖尿病家族史是合并恶性肿瘤的独立危险因素［28］。目前对于糖尿病家族史的遗传特点与结直肠息肉的影响暂无过多阐述,2型糖尿病属于多基因遗传病,具有遗传易感性,研究发现有糖尿病家族史的个体胰岛素抵抗更为明显［29］。而遗传因素是结直肠肿瘤的发病原因之一,有结直肠肿瘤家族史的患者后代在一生中患此病的比普通人群要多,遗传基因发生改变造成肿瘤遗传特性。两者基因特点是否有相同之处暂时没有相关研究,但很可能与结直肠息肉的产生有间接的影响。因此,可着手探讨有2型糖尿病遗传史的患者对结直肠息肉或结直肠癌有无相关性。

随着当前社会人们经济生活条件的改善,结直肠息肉合并2型糖尿病在结直肠息肉患者中的比例明显升高,对人们的生命健康安全造成了严重的威胁。2 型糖尿病可能是结直肠腺瘤/癌发生的独立危险因素,且影响大肠癌的预后。这也提示需加强对 2 型糖尿病患者的早期肠镜筛查,及时行内镜下治疗消除大肠癌的癌前病变,做到早发现、早治疗,同时缩短 2 型糖尿病患者随访、复查的时间,减少大肠癌的发病率及死亡率。提高患者的生活水平和质量,更大程度地利用好医疗资源。