王浩然，王 琳，刘俊辉，王 娟，赵 格，刘 娜，张喜悦，王君玮，曲志娜

（1.中国动物卫生与流行病学中心，农业农村部动物生物安全风险预警及防控重点实验室（南方），山东青岛 266032；2.天津农学院动物科学与动物医学学院，天津 300384）

近年来，抗微生物药物耐药性（antimicrobial resistance，AMR）成为全球健康的重要威胁之一，导致畜禽生产效率下降，人类病死率上升，生产力和生活质量下降，且对生态环境造成了严重威胁[1]。沙门菌、弯曲杆菌、致病性大肠杆菌等主要食源性致病菌，均面临严峻的耐药现状，畜禽源病原菌对多数一线治疗药物产生了较高耐药性；据预测，到2050年每年将有约1 000万人因AMR死亡，所造成的经济损失将超过数万亿美元[2]。动物、环境和人类作为有机整体，如若任由AMR在三者间传播，届时将面临无药可用的“后抗生素时代”[3]。因此，采用“One Health”理念综合解决人类、动物和环境面临的AMR问题刻不容缓。本文梳理了“One Health”和AMR发展历程，及国内外应用“One Health”理念应对AMR的方法策略，以期为共同应对AMR挑战提供参考。

1 “One Health”理念

“One Health”理念可以追溯到19世纪现代病理学之父Rudolf Virchow提出的“人兽共患病”概念。1850年代跟随Rudolf Virchow学习的William Osler创造了“One Medicine”一词[4]。从20世纪90年代开始，人们逐渐意识到只有通过跨学科的努力才能有效防治疾病。不同时期的观念迭代为“One Health”理念的形成提供了重要基础。2003年，兽医William Karesh首次提出“One Health”，认为在应对人兽共患病时应该将人类、家禽、野生动物等的健康结合起来研究[5]。2004年，“曼哈顿原则”在主题为“在全球化的世界中建立通往健康的跨学科桥梁”的研讨会中被提及，形成了“One Health”理念的基础[6]。同一健康委员会于2009年6月成立，其合作伙伴包括美国兽医协会、美国公共卫生协会、学术卫生中心协会、美国医学院协会、美国兽医学院协会、美国传染病学会和爱荷华州立大学统一健康联盟。2010年7月26日，为有效防止动物疾病对人类健康的威胁和给社会带来的巨大经济损失，联合国粮食及农业组织（FAO）联合世界动物卫生组织（WOAH）与世界卫生组织（WHO）正式制定了名为“One Health”的战略[7]。“One Health”倡议工作组将其定义为多个学科在本地、全国及全球范围内合作，以达到人、动物和环境的最佳健康水平。作为一种跨学科、跨部门、跨地区协作和交流的新策略，“One Health”认识到人类、家畜/野生动物、植物以及环境的密切健康联系，旨在可持续地平衡和优化人类、动物和生态系统的健康状况。

2 AMR发展历程与面临挑战

2.1 AMR发展历程

20世纪40年代之前，细菌感染严重威胁人类和动物的生命健康，但抗菌药物的出现降低了动物患病率及食用动物的料肉比，极大提高了生产效率。20世纪50年代，抗生素被广泛应用于治疗微生物感染。1959年植物学家保罗在《科学》杂志刊文指出滥用抗生素将导致耐药菌出现[8]，但当时普遍不认可微生物会在治疗期间产生耐药性，且认为耐药性传播局限于同种细菌之间。这个阶段人们对AMR的传播方式和传播速度了解不足。

20世纪60、70年代是应用抗菌药的黄金年代，也是AMR快速增长时期。英国的Jevons[9]在1961年首次发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），其极易引发感染且很难治疗；Swann[10]报告承认，抗微生物生长促进剂可能在很大程度上导致了耐药菌感染问题；1978年Stuart[11]通过试验发现，喂食了添加四环素饲料的鸡和接触鸡的农场人员肠道中的抗生素耐药性均有所增加。人们开始认识到耐药微生物可能会从动物传播给人类，且抗微生物药剂和耐药细菌的传播之间存在一定联系。

潘志明[12]对1962—1998年间分离保存的鸡白痢沙门氏菌进行药敏试验，结果发现325株菌对16种抗菌药的耐药性呈逐年上升趋势，其中对大观霉素、链霉素和四环素的耐药率显著增加。2016年Ma等[13]通过宏基因组组装技术，揭示了猪、鸡和人类粪便中存在共有抗性基因；2019年Liu等[14]研究发现，对猪使用抗生素后，猪肉中耐药菌数量明显增加，并且养猪场内的环境甚至周围的土壤也呈现出耐药菌株的高度相似性；2021年王会生等[15]发现，在饲料中全面禁止添加12种抗菌药，6个月后，同一鸡场墙壁、饲槽、水槽中分离出的大肠杆菌对多种抗菌药的敏感性提高了8.59%左右。这些研究佐证了动物、环境和人类在AMR传播与发展中是一个互相影响、彼此作用的有机整体，已确定耐药性能够借助可移动的遗传因子（如质粒、转座子、噬菌体等）在群体细胞间快速传播[16]。

2.2 AMR产生的原因与危害

AMR的出现和发展由多方原因导致，除细菌会自然产生固有耐药性外，人类活动大大加快了其产生和传播进程。主要原因有：抗生素不合理使用，检测手段薄弱，新型抗生素及其替代品缺失，科技进步、运输工具发展助长耐药菌和耐药基因远距离传播等。不断发展的耐药性使得细菌性疾病治疗成功率降低而难度提高，迫使人们花费大量的时间、人力、财力去研制和开发新的抗菌药物。抗菌药的不合理使用会使动物和人类自身抵抗力下降，加之禽畜代谢产物处理不当、医院污水流入环境等，还会造成一系列连锁反应；土壤与水源中的微生物群落在碳和养分循环等生态系统功能中发挥了关键复杂的作用，其失衡可能会威胁到生态系统[17]。而环境中的药物和耐药基因又会在动植物体内富集，随食物链进入人体，形成恶性循环。

据2022年《柳叶刀》发布的最新研究结果，2019年全球约有127万例由AMR导致的直接死亡案例，约有495万人因AMR死亡[18]。AMR也给医疗卫生系统和社会带来了巨大负担，据美国疾病控制与预防中心统计，美国每年因耐药造成的经济损失高达550亿美元[19]，欧盟每年因AMR而造成的各项附加损失也高达15亿欧元[20]。全球约有13亿人以畜牧业为生，2 000万人以水产养殖为生[21]，因而耐药菌株的传播不可避免地对他们造成损失。无论是直接还是间接因素，AMR毫无疑问对人类造成了重大影响。

3 如何应对AMR

3.1 国际组织应对策略

FAO、WHO、WOAH自2018年以来积极通过“One Health”理念，合作应对人类、动物、环境面临的AMR风险。在第五个战略规划中，WOAH强调要基于“One World，One Health”理念，更加注重跨部门、跨学科协作，与其他国际组织携手建立一个“人类-动物-生态系统传染病风险”的国际性政策框架[22]。2022年联合国环境规划署（UNEP）正式加入该框架，携手成立四方合作组织，并设立AMR四方联合秘书处（QJS），协调和支持四方组织并与联合国机构和利益攸关方合作，进一步实施抗AMR全球行动计划（GAP）。为促进AMR全球治理，四方组织还成立了“One Health”全球AMR领导小组（GLG）、抗生素使用和耐药性综合监测技术小组，启动了AMR多方利益相关者伙伴关系平台等。

WHO积极促进全球抗生素研发合作，协调制定了关于新的抗微生物药物、诊断方法的重点研发议程，积极与国际伙伴合作，推动抗微生物药物的研发创新。WHO定义了对人类医学至关重要的抗微生物药物清单（CIA清单），根据对人类健康的重要性以及耐药性通过食物链传播的可能性两个标准，对抗微生物药物进行排名。2015年WHO成立全球抗生素耐药性监测系统（GLASS），目前已对65个国家和地区的抗生素使用情况进行了监督[23]。WOAH在动物卫生和食品安全领域发挥着重要作用，其把“One Health”理念的理解定为兽医教育的核心，其推出的“One Health”门户网站展示了WOAH与其合作伙伴为促进人类健康和动物健康合作而采取的全球行动。基于72个国家向WOAH报告的数据显示，2016—2018年全球动物抗菌药物使用量下降了27%，且近70%的报告国家不再对健康动物使用促生长类抗生素，动物中抗菌药物的总体使用量呈下降趋势[24]。

FAO致力于粮食与农业问题，其对158个国家进行调查，发现只有3%的国家对农作物使用抗生素的类型和数量进行了定期评估[25]。美国每年约有7万kg抗生素用于农作物，且未来可能增加到每年51万～90万kg[26]。这些数据表明，农业中的AMR需要得到广泛重视。2022年FAO推出AMR电子学习课程和关于“减少农场对抗菌剂的需求（RENOFARM）”的倡议都是为了有效解决农业领域相关的AMR问题。UNEP一直积极支持“One Health”相关工作，其将耐药菌及耐药基因列为6种新型环境污染物中的第一个。2023年初，UNEP《关于加强“One Health”应对抗生素耐药性的环境行动报告》表明[27]，环境在AMR的发展、传播中起着重要作用，环境是抗生素耐药性向人类、动物和植物发展、传播的关键。

3.2 国家及地区层面应对策略

为有效控制AMR，还需在区域和国家层面采取协调一致的AMR应对措施。

3.2.1 美国 “One Health”在美国开展较早，已经发展较为成熟。早在20世纪70年代，美国食品药品监督管理局（FDA）就人类、动物和细菌之间的相互关联形成了一个较为全面的认识，将三者视为一个共同生态系统中相互联系的部分[28]。1996年美国抗生素耐药性监测系统（NARMS）成立，该系统旨在追踪零售肉类、人类食品和食用动物中食源性细菌的抗生素耐药性疾病。2014年9月，美国政府制定了以解决AMR问题为目的的《对抗抗生素耐药细菌国家战略》（CARB战略），随后制定了CARB国家行动计划，要求与合作伙伴展开广泛合作并协调五年的联邦行动。2022年关于该计划的报告显示，与耐药性相关的5个目标均取得了重大进展。此外，CARB工作组的最新国家行动计划（2020年）将在2020—2025年实施[29]。

3.2.2 欧盟 欧盟是目前世界上最大、组织化程度最高的区域经济一体化组织，其建立的细菌耐药性监测系统（EARSS）和抗菌药物使用量监测网（ESAC），为相关研究提供了持续性数据支持[30]。在欧盟方针策略的带动作用下，欧洲各国积极响应。瑞士组织了第一个“One Health 全球翻转课堂”，让学员与各方专家交流，探讨如何应对在人类-动物-生态系统层面上的全球健康挑战[31]；为了对食品中AMR风险干预的优先级进行评估，英国食品标准局（FSA）新开发了一个以鸡肉和生菜全链条为例的模型[32]；荷兰学者指出应加强耐药菌通过接触动物或摄入食物过程的暴露频次调研，以对耐药菌传播路径和风险进行更科学的估计[33]。

3.2.3 中国 我国是全球抗菌药物最大的生产国和第二大使用国[34]，在“One Health”上起步较晚。我国全国细菌耐药监测系统（CARSS）成立于2005年，相比美国晚了10年左右，动物源细菌耐药性监测则从2008年开始[35]。2016年8月我国颁布了《遏制细菌耐药国家行动计划（2016—2020年）》，提出加强抗菌药物的监督管理[36]。从CARSS发布的2020年全国细菌耐药监测报告可看出，2014—2020年三代头孢菌素耐药大肠埃希菌检出率从59.7%下降至51.6%，MRSA检出率从36.0%逐步下降至29.4%，万古霉素耐药屎肠球菌检出率从2.9%下降至1.1%。这些数据证明，我国的遏制耐药综合治理策略获得了成效，虽与发达国家相比还有进步空间——政策转化、数据分析与监测体系仍需完善，跨领域交叉监测与合作仍需加强，但不可否认已取得了较大进步。最新的遏制微生物耐药国家行动计划就2022—2025年的工作提出总体要求，预计到2025年，应对微生物耐药的多方面体系将基本完善[37]。

3.2.4 其他发展中国家 作为典型的低收入国家，津巴布韦曾经历了霍乱、伤寒等疾病的大规模暴发，而1980年独立后实施的药物政策，使得津巴布韦拥有非洲最强大的卫生系统[38]。津巴布韦的第一份基本药物清单（EDLIZ）于1985年通过。为支持EDLIZ的顺利施行，津巴布韦基本药物行动计划（ZEDAP）在丹麦政府和WHO的支持下开展[39]。近年来津巴布韦的AMR问题在世界公共卫生界受到广泛关注。2022年津巴布韦接受了AMR国家赠款联合体的帮助，以推进“解决津巴布韦抗生素耐药性监测方面的差距”项目。最近的实地考察证实，津巴布韦现在完全有能力改善和加强AMR监测，并在全球层面上发挥其在收集、分析和汇总AMR数据方面的作用。蒙古国当局于2017年制定了国家抗生素耐药性行动计划，该计划突出了加强跨部门协调、联合监测、药物登记处理及提高公众和牧民的认识等优先事项[40]。2022年6月下旬，蒙古国开始应用FAO开发的ATLASS工具，评估其抗微生物药物耐药性监测系统，以建立更具有包容性，安全、高效的食品系统[41]。

4 思考与展望

在细菌危害引起人类社会高度重视的时代背景下，需要研究在人类主观行为影响下，耐药菌出现和传播模式变化间的成因联系，并应对多方挑战。教育/培训、检测、监测、记录、减少感染、立法和优化抗生素使用，以及对替代品的可持续投资，都是控制耐抗生素食源性细菌出现的重要行动。AMR作为一个全球性问题，需要更全面的解决方案，因为无论一个国家或地区的抗菌药物管理计划多么出色，都无法完全阻止世界其他地区AMR和耐药基因的输入与传播[42]。经济、技术、人民生活水平程度不同的国家和地区，其AMR解决方案也注定无法相同。高收入国家有坚实的经济技术支持与较为完善的制度，而部分低收入国家缺少良好的卫生条件与完善的医疗体系，需要国际组织或其他国家的支持与帮助。应对AMR必须基于对不同社会经济背景的理解和尊重，了解各国、各地区抗菌药物的使用模式，探索解决方案。基因组学、宏基因组学等新技术是监测和控制“One Health”不同环境中抗生素耐药性的宝贵工具，特别是在食物中抗生素耐药菌的选择、传播和分布方面，以及揭示所涉及的抗生素耐药机制方面。当然，目前的技术还存在不足之处，如耗时长、成本高、假阳性率高[43]。在未来，元转录组学、蛋白质组学和代谢组学有望成为下一代测序工具，将有助于加强食品中抗生素耐药性的监测与控制[44]。健康不分学科、部门、地区、国家，没有任何独立的学科或部门拥有维护全球健康的能力，需打破各级各界之间的“墙”，需要全球共同努力在“One Health”理念的基础上，用适应性、前瞻性和多学科的解决方案或方法解决现在的威胁，迎接未来的挑战。