李雄兵,周瑞芬,李佳丽,王汉姣,王 超,李 婧,曹 喆,舒诚荣

咸宁市中心医院/湖北科技学院附属第一医院:1.肿瘤科;2.输血科;3.内分泌科;4.肾内科,湖北咸宁437100

非小细胞肺癌是发生于支气管黏膜上皮或肺泡上皮的一种恶性肿瘤,其发病率占肺癌的80%～85%,非小细胞肺癌早期症状不明显,患者仅伴有咳嗽等症状,因此绝大多数患者确诊时病情已发展至晚期,此时治疗效果不佳,生存时间较短且预后较差[1-3]。目前,临床治疗非小细胞肺癌的方法以手术切除为主,放射治疗与化学治疗为辅,这对早期或中期患者治疗效果较好,但因晚期患者病情较重,多发生全身转移,相较于手术切除及放化疗,临床更倾向于进行免疫治疗,其治疗效果更加显著[4-6]。程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂是近年来受到广泛关注的免疫治疗药物,能够延长患者的生存期,但免疫治疗往往给患者带来较大的不良反应,所以,对经PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者预后的研究成为临床关注的热点[7-8]。现阶段,有关预测非小细胞肺癌免疫抑制治疗预后的研究较少,并且临床已知的肿瘤突变负荷(TMB)、肿瘤浸润淋巴细胞等标记方法较为复杂,不便于检测[9]。列线图预测模型建立在多因素回归分析的基础上,将多个预测指标进行整合,然后采用带有刻度的线段,按照一定的比例绘制在同一平面上,从而用以表达预测模型中各个变量之间的相互关系,在临床上被应用于诊断或预测疾病风险或预后[10]。因此,本研究旨在探索中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)等相关指标对经PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者预后的影响并构建列线图预测模型,为改善患者预后提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年2月至2022年4月于本院接受PD-1抑制剂治疗的198例晚期非小细胞肺癌患者为研究对象。纳入标准:(1)符合非小细胞肺癌的诊断标准[11],经影像学、病理学检查结果核实;(2)非小细胞肺癌患者的TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期[12];(3)均接受PD-1抑制剂治疗;(4)年龄≥18岁;(5)临床资料完整。排除标准:(1)非原发性非小细胞肺癌患者;(2)合并其他恶性肿瘤患者;(3)自身免疫性疾病患者;(4)治疗期间出现严重不良反应患者。符合纳入排除标准的198例患者随访至2022年8月,随访时间4～27个月,平均随访时间(18.08±3.91)个月,共死亡46例(死亡组),存活152例(存活组)。

1.2临床资料收集 收集患者性别、年龄、体重指数(BMI)、吸烟、饮酒、高血压、高血脂、病理类型、TNM分期、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分、NLR、血小板与淋巴细胞比值(PLR)、淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)。

1.3免疫治疗 所有患者均接受PD-1抑制剂治疗,均为免疫联合治疗(联合化疗、抗血管生成治疗等)。根据免疫治疗即PD-1抑制剂干预的时间,分为一线、二线、三线及大于三线治疗。

2 结 果

2.1死亡组与存活组患者的临床资料比较 与存活组比较,死亡组吸烟、TNM分期Ⅳ期、ECOG评分2分比例及NLR、PLR、LMR较高,见表1。

表1 死亡组与存活组患者的临床资料比较[n(%)或

2.2ROC曲线分析 NLR、PLR、LMR预测非小细胞肺癌患者预后的曲线下面积(AUC)分别为0.707、0.793、0.819,最佳临界值分别为4.72%、179.21%、3.44%,见表2、图1。

图1 相关指标ROC曲线

表2 ROC曲线分析结果

2.3多因素Logistic回归分析 吸烟、TNM分期、ECOG评分、NLR、PLR、LMR是影响经PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者预后的独立危险因素,见表3。

表3 多因素Logistic回归分析结果

2.4构建列线图预测模型 将吸烟、TNM分期、ECOG评分、NLR、PLR、LMR作为列线图预测模型的预测因子,构建经PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者预后的列线图预测模型,结果见图2。

图2 经PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者预后的列线图预测模型

2.5列线图预测模型校正曲线及临床净收益 内部验证结果显示,列线图预测模型预测经PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者预后的C-index为0.847(95%CI0.769～0.902),校准曲线趋于理想曲线,见图3。列线图预测模型预测经PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者预后的阈值>0.22,列线图预测模型提供临床净收益,并且临床净收益均高于吸烟、TNM分期、ECOG评分、NLR、PLR、LMR,见图4。

图3 列线图预测模型校正曲线

图4 列线图预测模型决策曲线

3 讨 论

PD-1抑制剂是一种新型的抗肿瘤治疗方法,区别于放化疗及靶向治疗,它通过克服患者体内的免疫抑制,重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤[13]。晚期非小细胞肺癌患者瘤体较大,病灶附近组织器官受到癌细胞侵袭,出现转移,此时患者病情较重,常采用放化疗方法进行治疗,但往往效果不佳且伴随明显的不良反应,生存期没有明显的延长[14],因此应用PD-1抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌成为临床研究的热点[15]。研究发现,采用PD-1抑制剂对晚期非小细胞肺癌进行治疗后效果显著,但部分患者也存在不良反应[16],因此探索经PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者预后的情况十分重要,但目前评估经PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者预后的方法并不全面,并且与预后相关的因素未被发掘,列线图预测模型作为诊断或预测疾病发病或进展的可视化图形,暂未发现应用于评估经PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者的预后中。所以,本研究旨在探索NLR等相关指标对经PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者预后的影响并构建列线图预测模型,为改善患者预后提供参考。

本研究根据纳入患者的临床结局进行分组,对比存活组与死亡组患者的相关临床资料,经ROC曲线、多因素Logistic回归分析发现,吸烟、TNM分期、ECOG评分、NLR、PLR、LMR是影响经PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者预后的独立危险因素。长期吸烟的患者预后较差,死亡风险会增加,这是因为长期处于烟草环境下会刺激肺部正常细胞异变,且烟草中含有大量有害的化学物质,也会对肺部产生刺激,机体免疫功能也会受到一定的影响,相较于不吸烟患者,长期吸烟患者的预后较差[17]。TNM分期是反映肿瘤进展程度的客观指标,TNM分期越高,肿瘤浸润度更深,侵袭及转移能力越强,病情进展速度越快,癌细胞扩散转移速度越快,治疗难度更大,预后较差[18]。ECOG评分与预后也密切相关,ECOG评分是从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力的指标,其分值越低,对治疗的耐受度越好,生存期限及预后也更好,相反的,分值高则预后较差[19]。NLR、PLR、LMR是反映全身炎症反应的重要指标,全身炎症反应加重与癌症患者预后差相关。中性粒细胞经细胞因子、趋化因子与肿瘤微环境联系,促进癌细胞增殖,淋巴细胞则与抗肿瘤免疫相关,NLR升高多因中性粒细胞升高、淋巴细胞降低引起,提示免疫系统功能失调,影响患者预后[20]。PLR升高是血小板增加与淋巴细胞减少,血小板增加促进血管内皮生长因子增加,利于肿瘤血管生成及炎症因子增加,另外血小板聚集还利于癌细胞免疫逃逸,不利于预后[21]。LMR升高则多由单核细胞增加与淋巴细胞减少导致,单核细胞增加后释放的巨噬细胞也增加,其释放的其他因子促进癌症进展及肿瘤血管新生[21]。

本研究通过多因素Logistic回归分析确定了吸烟、TNM分期、ECOG评分、NLR、PLR、LMR是影响经PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者预后的独立危险因素,以此6个指标作为预测因子构建了列线图预测模型,相较于传统回归方程的抽象难懂、不便使用,列线图预测模型更易于临床医生对患者进行个体化评估,也更便于患者及家属理解预后情况[19-20]。除此之外,在列线图预测模型绘制过程中对经PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者预后的各个独立危险因素进行赋分,并将各个独立危险因素的分数相加得到总分,继而转化为预测概率,其具有较高的预测评估效能,可为临床医生提供参考,辨别经PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者预后的情况,可尽早对患者的预后情况做出评估并制订个性化干预措施,尽可能地延长晚期非小细胞肺癌患者的生存时间,改善预后。但本研究也有不足之处,首先,本研究纳入的晚期非小细胞肺癌患者病例数不多;其次,该列线图预测模型未进行外部数据集验证;另外,临床上影响经PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者预后的潜在危险因素复杂多样,该列线图预测模型可能错过其他重要的危险变量;最后,本研究是一项单中心研究,该列线图预测模型的推广可能还需要进一步验证。

综上所述,本研究基于吸烟、TNM分期、ECOG评分、NLR、PLR、LMR构建的预测经PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者预后的列线图预测模型有助于医生对患者的预后情况进行个体化评估,可借助其对患者的治疗措施进行干预调整,改善患者预后,降低病死率,延长生存期。