沈艳清，陈烨，石玉香，黄增发，曹莹

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）常见于肺脏和胃肠道[1]，而女性生殖道较为罕见，仅占所有NET 的1.2%～2.4%[2]。NET 占女性生殖道肿瘤的2%[3]，其中宫颈是女性生殖道中最常见的好发部位，其次是卵巢，子宫体较为少见[4]。由于该病发病率低，疾病的病因、诊断和治疗尚未明确。本文总结1 例Ⅳ期子宫高级别神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）合并子宫内膜样腺癌患者的诊疗经过。

1 病例报告

患者 女，56 岁，因腹痛半个月余，超声提示子宫腺肌病3 d，于2020 年7 月16 日就诊于华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院（我院）。月经史：经期规则，15 岁初潮，经期7 d，月经周期30 d，经量中等，痛经。婚育史：23 岁结婚，孕2产1，顺产1 胎，人工流产1 次（时间不详），配偶健康情况良好。患者有腔隙性脑梗死病史近十年，2013 年行胆囊切除术。患者自诉近三年无明显诱因出现经期延长，持续约20 d，末次月经2020 年7 月3 日，经量较前减少，阴道间断出血半个月余，色暗红，伴明显下腹痛，需使用止痛栓镇痛，伴腰酸、尿痛等不适。2020 年7 月13 日于我院行子宫附件彩色超声示：子宫增大（7.8 cm×6.1 cm×7.0 cm），质地不均，考虑为子宫腺肌病，子宫肌瘤，双侧附件区未见异常，盆腔未见积液。现患者仍有腹痛，无阴道出血，收入院治疗。妇科检查：外阴发育正常，阴道通畅，宫颈光滑，子宫前位，增大如孕1+个月大小，活动度尚可，压痛可疑，双侧附件区未及明显异常。

入院后完善相关检查：2020 年7 月18 日宫颈液基薄层细胞学检查示炎症反应性细胞改变；人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）阴性；血清糖类抗原125（carbohydrate antigen125，CA125）285.80U/mL（正常值0～35U/mL），CA19-9＞1 200.00 U/mL（正常值0～37 U/mL），人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）1.32 IU/L；A 型血，Rh 阳性；血尿粪常规、肝肾功能、电解质、凝血常规和输血前检查[（甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）、HBV、HCV、梅毒螺旋体、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）阴性]未见明显异常。全腹CT 示：肝内低密度灶；右肾低密度灶伴钙化；子宫体积增大，伴等密度结节；右中腹升结肠前缘结节，双侧髂血管旁多发肿大淋巴结；胃窦壁增厚；盆腔少量渗出、积液。泌尿系统彩色超声示：右肾囊肿伴囊壁钙化；左肾、膀胱未见明显异常；双侧输尿管未见扩张。心电图示：窦性心动过缓；Ⅰ、aVL、V2-V6 导联T 波倒置，考虑心肌供血不足。冠状动脉CT 血管造影示：冠状动脉左前降支（left anterior descending branch，LAD）（8 段）浅肌桥；心包少量积液；肝内异常强化灶，肝囊肿及血管瘤可能。2020 年7 月20 日心脏彩色超声示：二尖瓣、三尖瓣少许返流，左室舒张功能减低，射血分数0.64。双下肢静脉彩色超声示：双侧股静脉、腘静脉、胫前静脉和胫后静脉未见异常声像。2020 年7 月22 日胃镜示：胃窦多发溃疡（活检）；胃多发息肉（活检钳除）；十二指肠球炎。胃镜活检组织示：（胃体）底腺息肉（多发）；（胃窦）黏膜呈轻度慢性炎伴糜烂。肠镜示：大肠镜检查未见明显异常；内痔。盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示（见图1）：考虑子宫内膜癌（Ⅲc 期），侵犯宫颈，阴道后穹窿疑似受累，伴两侧髂血管区及盆腔多发淋巴转移；子宫体前壁小结节，多考虑良性病变；盆腔积液。

结合患者病情及检查结果，子宫内膜癌不排除，于2020年7 月22 日在静脉麻醉下行分段诊刮术+宫颈活检术。诊刮病理结果显示：（宫腔及宫颈管）高级别NEC 合并子宫内膜样腺癌伴局灶鳞状分化（见图2）；（宫颈活检）慢性宫颈炎。免疫组织化学检查显示NEC 区域：广谱细胞角蛋白（pan cytokeratin，pCK）、低分子质量细胞角蛋白CAM5.2、P16 均阳性；分化抗原56（cluster of differentiation 56，CD56）、突触素（synapsin，Syn）、嗜铬粒蛋白A（chromogranin A，CgA）、CK7、高分子质量细胞角蛋白K903 均部分阳性；P53 野生型；雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、波形蛋白（Vimentin）、CK20、配对盒基因8（paired box gene 8，PAX8）、GATA 结合蛋白3（GATA binding protein 3，GATA-3）、WT1 基因（Wilms tumor gene 1，WT1）、P40、P63 均阴性；Ki-67（70%+）。术前诊断为子宫内膜癌。

图2 术前宫腔诊刮组织病理图（HE 染色×200）

2020 年7 月28 日在全身麻醉下行剖腹探查术+腹主动脉旁淋巴结清扫术+盆腔淋巴结清扫术+子宫次广泛切除术+双侧卵巢动静脉高位结扎术+双侧卵巢输卵管切除术+部分大网膜切除术+盆腔种植病灶切除术+盆腔粘连松解术。术中可见：子宫增大约1+个月大小，形态饱满，质地僵硬，表面欠平整；左前壁可见一直径约2 cm 肿瘤种植病灶；子宫后壁与直肠前壁致密粘连，分离粘连后见双侧骶韧带增粗，周边可触及质硬结节；左侧盆壁腹膜可见片状种植病灶；双侧卵巢增大，质地僵硬，双侧输卵管呈慢性炎症性改变；乙状结肠与左侧盆壁致密粘连，直肠下段浆膜面欠光滑，可见3 枚直径约0.5～1.0 cm 种植病灶；探查肝脏表面、横隔面及小肠，未见新生物，横结肠下大网膜偏右侧可见2 枚种植病灶，直径分别为3 cm 及2 cm；髂血管、腹股沟、闭孔及腹主动脉旁多发淋巴结肿大，局部融合成片，质地僵硬；双侧闭孔区域肿大淋巴结紧密包绕闭孔神经。术后病理示：1.结合术前病理诊断为子宫高级别NEC 合并子宫内膜样腺癌伴局灶鳞化分化，癌浸润子宫全层并累及宫颈间质，镜下多处脉管内可见癌栓，未见明确神经侵犯（见图3）；2.（双侧）输卵管未见癌，（左侧）卵巢可见癌累及，（右侧）卵巢未见癌；3.（盆腔、腹膜、膀胱、直肠、大网膜）可见癌；4.淋巴结可见癌转移[腹主动脉旁检出17 枚淋巴结组织，其中有15 枚发现癌转移（15/17 枚），左侧盆腔15/27 枚，右侧盆腔18/32 枚]，（右侧盆腔）可见癌结节1 枚。免疫组织化学检查显示：pCK、P16 阳性；CK7、CD56、Syn、CEA、尾型同源框基因-2（caudal type homeobox-2，CDX-2）均部分阳性；P53 野生型；Vimentin、WT1、CgA、ER、PR、P40、CK20、PAX8、GATA-3、甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）阴性；CD31、CD34、D2-40 示脉管内可见癌栓，Ki-67（约70%+）。术后诊断为子宫高级别NEC 合并子宫内膜样腺癌Ⅳ期。

图3 术后肿瘤转移组织（大网膜）病理图（HE 染色×100）

因术中可见腹腔转移病灶，于2020 年8 月2 日行卡铂400 mg 腹腔灌注化疗。2020 年8 月25 日腹部MRI 提示出现阴道残端、盆腔及髂前淋巴结、左侧股骨上段髓腔和肝脏转移性改变（见图4A）。2020 年8 月27 日—2020 年11 月9 日行紫杉醇+卡铂化疗4 个疗程，2020 年11 月24 日复查腹部MRI 提示转移灶均较前减小（见图4B）。后因可疑卡铂过敏，于2020 年11 月26 日—2020 年12 月22 日行紫杉醇+顺铂化疗2 个疗程，2021 年1 月13 日复查腹部MRI 显示转移灶较前完全缓解（见图4C）。后于2021 年1 月13 日—2021 年2月10 日行紫杉醇化疗2 个疗程，2021 年4 月7 日复查腹部MRI 提示转移灶消失（见图4D）。评估患者病情稳定，定期门诊复查。随访至2023 年5 月26 日，患者恢复良好，影像学检查未见复发迹象。

图4 全腹部MRI 横断面图

2 讨论

世界卫生组织2014 年明确了NET 在女性生殖系统肿瘤中的分类，将其分为低级别NET 和高级别NEC，前者包括类癌和非典型类癌，十分罕见；后者分为小细胞型和大细胞型，属于高度恶性，其中以小细胞型更为常见[5]。约40%的NEC 含有非神经内分泌组织学成分[1]，常与子宫其他恶性肿瘤（如腺癌、鳞癌）合并发生[6]，较少发生纯组织型。对于发生在子宫体的NEC，尤其是不伴有其他肿瘤成分的NEC，需明确是原发性还是继发性，是局部转移还是远处转移。其中HPV 检测有助于区分宫颈NEC 和子宫内膜NEC[7]。宫颈肿瘤通常HPV 检测呈阳性，而子宫内膜NEC 的HPV 检测为阴性。本例患者HPV 检测为阴性，因此考虑为子宫内膜NEC 累及宫颈的可能性大。

2.1 诊断子宫高级别NEC 可见于23～78 岁的女性（平均57 岁）[8]，主要发生于绝经后的女性，表现为阴道出血、盆腔肿块或下腹部疼痛[9]，与普通组织学类型的子宫恶性肿瘤（如子宫内膜样腺癌、宫颈鳞癌和宫颈腺癌等）相比，NEC 具有更高的侵袭能力，更易出现远处转移[10]。子宫高级别NEC 的诊断主要依靠病理学检查。有文献报道子宫内膜混合性腺-神经内分泌癌的NEC 成分可为大细胞形态，也可为小细胞形态，少数大小兼有[8，11]。大细胞型NEC 以巢状分布最常见，也可呈小梁状或外周栅栏状排列，细胞体积大（通常超过淋巴细胞的3 倍），为多边形或不规则形，有明显细胞质，核仁明显[5]。小细胞型NEC 主要呈弥漫性、片状或玫瑰花环状生长，细胞为卵圆形或短梭形，细胞质少，核仁小或不明显，核分裂象明显，可出现凋亡、地图状坏死或脉管癌栓[12]。腺癌成分大多为国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）1～3 级的子宫内膜样腺癌，少数为浆液性癌或透明细胞癌[13]。

典型的神经内分泌标志物有Syn 和CgA，前者敏感度高，免疫组织化学染色呈弥漫性表达；后者特异度高，免疫组织化学染色呈微弱或局灶性表达[8，14]。然而，大约有25%的NEC 免疫组织化学染色出现Syn、CgA 阴性[14]，因此仅检测以上两种标志物不一定能诊断出NEC，需辅以CD56、TTF-1、CDX-2、P16、P40、P53、P63、Ki-67 及Vimentin 等标志物进行综合性判断，同时有学者认为，对于所有NEC，无论是纯组织型还是混合型，都至少存在两种神经内分泌标志物表达阳性[2]。而且神经内分泌标志物染色阳性率超过10%有助于区分NEC 与其他组织学类型的肿瘤[15]。根据肿瘤的部位、免疫组织化学染色以及组织学性质，本病例符合子宫高级别NEC 合并子宫内膜样腺癌的诊断标准。

2.2 鉴别诊断

2.2.1 子宫内膜间质肉瘤 肿块一般呈不规则舌状侵入肌层，细胞密集，短梭形，可呈同心圆状排列，可伴平滑肌分化，CD10、ER、PR、平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin，SMA）和G1/S-特异性周期蛋白-D1（Cyclin D1）可呈阳性[16-17]。MRI 也可帮助鉴别，高级别子宫内膜间质肉瘤的MRI 征象呈羽毛状强化，而低级别子宫内膜间质肉瘤呈“蠕虫袋样”边缘或壁结节等[18]。

2.2.2 子宫内膜去分化或未分化癌 与NEC 类似，子宫内膜去分化或未分化癌常与不同组织学类型的子宫内膜癌混合发生，如子宫内模样腺癌（最常见）、浆液性癌，同时肿瘤也可表达一种或多种神经内分泌癌标志物，而且Syn 和CD56 在部分子宫内膜样腺癌、浆液性癌、透明细胞癌中也有表达，研究发现对SWI/SNF 复合蛋白进行检测有助于二者鉴别，因为SWI/SNF 复合蛋白在子宫内膜去分化或未分化癌中常失活，而在NEC 中少见[13，19]。

2.2.3 宫颈神经内分泌癌侵犯子宫 宫颈高级别NEC 主要是与HPV 相关的肿瘤，最常见的是HPV16型和HPV18 型。因此HPV 检测有助于宫颈NEC 和子宫其他部位NEC 的鉴别诊断[7]。宫颈NEC 通常与宫颈癌前病变或宫颈腺癌合并发生，有时也与宫颈鳞癌合并发生[8]。

2.2.4 宫颈腺癌侵犯子宫 可通过病理学以及免疫组织化学染色进行鉴别。宫颈腺癌以排列紧密、形状各异、大小不一的腺体为主要特征，偶尔出现乳头状、筛状或实性分布，基质内局部可见大量黏蛋白和增生的结缔组织，肿瘤周围伴有炎症细胞浸润。约80%的宫颈腺癌HPV 检测呈阳性，且肿瘤细胞一般不表达Vimentin、ER 和PR；而子宫内膜样腺癌HPV 检测通常为阴性，且肿瘤细胞ER 和PR 呈高表达[20]。

2.3 治疗由于NEC 的罕见性，目前仍缺乏前瞻性数据指导治疗，此类肿瘤尚无标准的治疗指南，其治疗措施依旧参考传统的子宫内膜癌和小细胞肺癌[21]，而以手术为主，术后辅以放疗、化疗的综合治疗手段受到了多数学者的认可[22-23]。其中部分学者认为，手术+化疗是改善预后的关键，同时研究发现NEC 患者可能存在体细胞基因突变，而分子检测对于化疗药物的选择具有一定意义[1，3，24]。本例患者术后进行了8 个疗程的化疗，随访至2023 年5 月26日（已生存34 个月），患者恢复良好，影像学检查未见复发迹象。

2.4 预后子宫高级别NEC 恶性程度高，侵袭能力强，易复发，易出现局部转移甚至肝脏、肺脏、骨骼和大脑等远处转移，预后差[4，10，24-25]。多数患者在发病1～2 年内死亡[9，25]。但在金欣等[5]的研究中发现在25 例子宫原发性NEC 患者中有7 例（ⅠB1～Ⅳ期）在诊断5 年后仍存活，生存率为28%。Zhang 等[24]也有相似的结论。值得注意的是，对于发生在子宫内膜的NEC，其中大细胞型NEC 患者的5 年生存率明显低于小细胞型NEC。而肿瘤分期和治疗方式是影响预后的关键性因素，因此对此类疾病应做到早发现、早诊断、早治疗，以提高患者的生存率[25]。

综上所述，子宫高级别NEC 合并子宫内膜样腺癌发病率低，是女性生殖道罕见的肿瘤。临床上极易与分化程度低的子宫恶性肿瘤相混淆，因此对于女性生殖道肿瘤应提高警惕，结合临床症状、体格检查和影像学检查等进行综合性分析，诊断不明者应尽早进行病理活检，以免延误治疗。虽然对于子宫高级别NEC 合并子宫内膜样腺癌目前尚无标准的治疗措施，但一经确诊，应尽早进行手术或化疗，以降低死亡率。