高 宏,周立江,邢向荣,杨 君,殷东风

(辽宁中医药大学附属医院,辽宁 沈阳110000)

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一,2020年已成为全球第一大新发癌症,严重威胁着女性健康[1-2]。陈自明在其所著《妇人大全良方》中首次提出“乳岩”之名,中医理论认为正气内虚,脏腑阴阳失调是主要致病基础,七情内伤、郁结伤脾为形成本病的主要病因[3]。《格致余论》所云:“若不得于夫,不得于舅姑,慢怒抑郁,朝夕积累,脾气消阻,肝气积逆,遂成隐核……名曰乳岩。”《医学入门》:“乳岩乃郁怒有伤肝脾,结核如鳖棋子大,不痛不痒,五七年后,外肿紫黑,内渐溃烂,名曰乳岩。”明确提出了气机不畅是乳岩主要病机,故“调畅气机”是乳腺癌的重要治则。殷东风教授自日本研修回国后,学习中医四大经典,并在临床实践中发现大量肿瘤合并症的产生与气机失常密切相关。柴胡龙骨牡蛎汤出自《伤寒论》主要治疗邪犯少阳,枢机不利,表里三焦为病,殷东风将柴胡龙骨牡蛎汤加减化裁治疗乳腺癌,其基本方为柴胡、人参、甘草、半夏、黄芩、龙骨、牡蛎。人参、甘草具有扶正作用,半夏、黄芩辛开苦降、寒温并用,四药助柴胡调气理气,加生龙骨、生牡蛎既加强小柴胡汤调畅气机作用,又具化痰散结、镇静安神功效,在扶正基础上配以莪术、白花蛇舌草、半枝莲、山慈菇、土茯苓、薏苡仁、夏枯草等[4-5]。基础实验证明,柴胡龙骨牡蛎汤加减化裁治疗乳腺癌具有明确的抗肿瘤作用[6-8]。同时,临床研究显示柴胡龙骨牡蛎汤加减可改善不同分子分型乳腺癌患者生活质量、延长患者生存期[9-11]。

1 肿瘤治疗重在调畅气机

《黄帝内经》阐明了出入升降自然界万物贯穿于生长壮老已、生长化收藏始终。气的运动失常是导致人体发生病理变化的重要原因之一。《伤寒论》《金匮要略》组方用药规律说明,张仲景重视培养后天、调整脾胃、调和营卫,根据病机的升、降、出、入异常趋势而调整用药,使之归于“正常”,达到治疗目的[12]。同时,运用调理脾胃中药减轻了晚期肿瘤患者多项临床症状[13]。受伤寒大家关庆曾教授讲解柴胡加龙骨牡蛎汤启发,本研究小组论证了张仲景对小柴胡汤证合并腹痛及胁下痞硬时的加减用药规律,为柴胡剂抗肿瘤治疗提供了理论依据,总结了柴胡剂治疗肿瘤合并抑郁状态患者的肿瘤姑息治疗[14-15]。

2 柴胡龙骨牡蛎汤加减与乳腺癌辨证施治相关性研究

柴胡龙骨牡蛎汤出自《伤寒论》,主要治疗邪犯少阳,枢机不利,表里三焦为病,现代多将本方用于治疗精神、心理类疾病。因实践中观察到乳腺癌患者的临床症状多为气机升降失调所致,故提出气机失调乃乳腺癌发病病机,将“调畅气机”作为治则,从改善临床症状入手,应用柴胡龙骨牡蛎汤加减治疗乳腺癌。基本方为柴胡、人参、甘草、半夏、黄芩、龙骨、牡蛎,其中人参、甘草具有扶正作用,半夏、黄芩辛开苦降、寒温并用,四药助柴胡调气、理气,加生龙骨、生牡蛎既加强小柴胡汤调畅气机、化痰散结、镇静安神功效,在扶正基础上改善身心和躯体症状,配以莪术、白花蛇舌草、半枝莲、山慈菇、土茯苓、薏苡仁、夏枯草等驱邪药[16]。

2.1 柴胡龙牡汤加减治疗,重在扶助正气 从辨证施治角度应用疏肝理气中药治疗乳腺癌,进而将调畅气机作为扶正治则[17]。以柴胡龙骨牡蛎汤与清热解毒、软坚散结等方药合用,并根据患者身体及西医治疗状况调整扶正、祛邪侧重,随证加减以控制症状、合并症、放化疗不良反应。长期内分泌治疗易产生类更年期样症状,复发转移的晚期治疗、术后预防复发转移、抗肿瘤治疗、姑息治疗均可应用上述中医治疗[18-19]。以往研究表明,柴胡加龙骨牡蛎汤加减依从性较好,服用饮片超过6个月的119例乳腺癌术后患者中服药高峰时间是术后6个月,中位总服药时间为13个月,术后1～4年的服药患者分别占75.6%、80.7%、42.0%、24.4%,且无明显不良反应[20]。有研究对方中柴胡、莪术进行用量、不良事件发生率统计,其中柴胡用量6～15 g,不良事件发生率为5.50%,莪术用量 6～15 g,不良事件发生率为 5.74%[21-22]。

2.2 分型分证应用柴胡龙骨牡蛎汤 《恶性肿瘤中医诊疗指南》[23]把乳腺癌分为与手术、化疗、放疗、内分泌等西医抗肿瘤联合治疗与单一治疗两部分。前者通过防护模式减轻高强度治疗的不良反应,通过加载模式增加中低强度疗效,以及根治后无瘤患者预防复发转移(巩固模式)、有瘤患者延续疗效(维持模式)四种治疗模式,中医药根据不同模式分配扶正、驱邪药物比例。单纯中医治法分为肝气郁结、毒热蕴结、气血亏虚、肝肾阴虚四证,常用方剂有小柴胡加枳实汤、柴胡枳桔汤、柴胡羚羊汤、四君子汤、四物汤、八珍汤、发陈汤、柴胡四物汤、三分汤、柴胡清热饮、柴胡百合汤、加味柴胡汤、桂枝黄芩汤、小柴胡加干姜陈皮汤、柴胡桂枝汤、柴苓汤等[24]。

柴胡龙骨牡蛎汤加减化裁主要针对正虚患者。气虚加茯苓、白术,构成四君子汤或再加陈皮为六君子汤;血虚加四物汤;阴虚加麦冬、五味子构成生脉饮;阳虚加桂枝、白芍构成柴胡桂枝汤。邪实者加强驱邪功能,气滞加白芍、枳壳构成四逆散;湿阻加五苓散构成柴苓汤或茯苓、陈皮构成二陈汤;血瘀加桃仁、丹参等;毒热加石膏、淡竹叶构成竹叶石膏汤,或加知母、公英、紫花地丁、栀子、丹皮、赤芍等,根据不同治疗模式加入适当抗肿瘤驱邪药[25]。单纯中医治疗模式应添加理气、补益气血、养阴、清热解毒药辨证施治[26]。

3 柴胡龙骨牡蛎汤加减的基础与临床应用

基于柴胡龙骨牡蛎汤制定自拟方——乳岩宁方。从实验研究结果来看,乳岩宁方对小鼠细胞外、细胞内均具有抑瘤和诱导细胞凋亡作用[27]。多项研究表明,乳岩宁方能够改善乳腺癌小鼠的生存质量,增强内分泌治疗效果[28-29]。乳岩宁方通过下调Bcl-2蛋白表达,提高Bax、Caspase3蛋白表达,降低Bcl-2/Bax比值,下调P-AKT表达,影响PI3K/Akt通路中磷酸化AKT蛋白表达,干预细胞周期相关调控蛋白表达,诱导MCF-7细胞凋亡[30]。安全性评价研究显示,给予小鼠乳岩宁方最大给药量(428.2 g/kg相当于成人推荐量的154.6倍)后小鼠饮食正常,体重增加,活动自如,皮毛光滑,大小便正常,未出现急、慢性不良反应[31-32]。一项晚期乳腺癌多中心开放、队列研究将有骨、软组织转移、无临床症状的脏器转移、激素受体阳性患者作为研究对象,进行1、2、3线内分泌治疗选择[33]。试验组33例采用乳岩宁方治疗,对照组17例采用其他方剂,结果显示内分泌应用时间方面试验组(25.17±8.56)个月,长于对照组(21.20±7.54)个月,上内分泌方案比例方面试验组57.6%多于对照组17.6%,复发后生存时间方面试验组(37.3±30.64)个月长于对照组(29.6±32.8)个月,说明乳岩宁方联合内分泌治疗能延长患者生存期。在中医药预防乳腺癌术后高危患者复发转移的多中心、大样本、队列研究中,乳岩宁方组165例,末次随访失访16例(9.7%)、复发转移患者34例(22.81%),入组后无病生存期(Disease free survival,DFS)随访最短1个月、最长80个月、中位40个月;对照组68例患者,末次随访失访36例(52.9%)、复发转移患者7例(21.88%),DFS随访最短1个月、最长38个月、中位13.5个月。乳岩宁方通过提高患者生活质量,增加治疗依从性,延长抗癌治疗干预时间,达到预防高危患者复发转移、延长生存期的目的。

前期的综合治疗与乳腺癌长期生存相关性研究表明,在随访5年中患者临床病理特点、治疗方式与患者DFS、总生存期(Overall survival,OS)之间存在相关性,且与预后紧密相关;末次随访共有308例患者,HR(+)患者中位OS为69个月、中位DFS为63个月,HR(-)患者中位OS为35个月、中位DFS为29个月,说明内分泌治疗可显著改善HR(+)患者DFS、OS[34]。以累积服用汤药1年为界将1年以上者定义为服用汤药组共218例,拒绝汤药组90例;服用汤药组中用药1～2年者127例、5年DFS达41.7%、5年OS达54.3%;累积3年者96例、5年DFS达62.3%、5年OS达70.6%;累积3年以上者36例、5年DFS达89.7%、5年OS达93.9%;说明服药时间长短与5年生存率的DFS、OS呈正相关;HR(+)5年生存率中156例为中服用汤药组、74例为拒绝汤药组;HR(-)5年生存率中62例为服用汤药组、16例为拒绝汤药组。上述研究表明,长期服用中药汤剂能延长乳腺癌术后患者的DFS、 OS,HR(-)患者同样可提高5年生存率。

4 小 结

乳腺癌综合治疗包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗以及中医药治疗。分子分型将乳腺癌分为luminalA、luminalB、HER-2阳性、三阴等类型,术后、放化疗后,前三者有内分泌治疗、靶向治疗预防复发转移,而三阴性乳腺癌无后续干预措施,预后较差[35-37]。本科研团队的研究表明,调畅气机的柴胡加龙骨牡蛎汤具有扶正作用,且对于缓解情志、躯体症状均具有积极意义,长期服用能延长生存期。今后将开展多中心、大样本临床研究,为三阴性乳腺癌的防治提供中医方案。