张学智

(北京大学第一医院 北京大学中西医结合研究所,北京 100034)

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,HP)于1982年被首次分离至今,一直备受关注。1994年被世界卫生组织列为Ⅰ类致癌因子,2022年被美国卫生及公共服务部列为明确致癌物[1-2]。我国是HP高感染率和胃癌高发病率国家,HP感染是我国胃癌发病的主要危险因素[3-4]。然而,HP相关疾病的临床情况复杂,根除与否需要详细评估。对于胃癌高危人群,根除HP非常必要,根除HP可以降低胃癌发生风险,是预防胃癌的最主要手段,根除治疗的最佳时机为重度萎缩尚未发生之前[5-6]。

1 HP根除的临床困境

多种因素均会导致HP根除治疗失败,包括HP对抗生素耐药、根除治疗不规范、患者依从性差等。HP对抗生素耐药是根除治疗失败的最主要原因,且应用于HP治疗的抗生素种类本就有限,一旦发生耐药,根除治疗则变得极为棘手[7]。因此,世界胃肠病学组织在2021年HP诊疗指南中指出,根除成功的主要决定因素是在治疗前了解抗生素耐药性,临床中应关注HP的耐药性[8]。现代医学对于HP根除后的胃黏膜病变如萎缩、肠上皮化生、异型增生等以基于危险程度分层的随访观察为主,药物治疗效果有限。在HP胃炎及胃癌前病变的全程管理中存在一系列问题。

2 中医对HP的认识

HP是现代医学微生物学概念,中医古籍中没有HP特定的病名记载,中医医家大多将其归属于“邪气”范畴。HP致病符合湿热外邪侵袭和致病的特点,因此可将HP归属于湿热邪气[9]。HP胃炎病位在胃,与脾、肝密切相关。《湿热条辨》有云:“湿热之邪,从表伤者,十之一二,由口鼻入者,十之八九。阳明为水谷之海,太阴为湿土之脏,因此多阳明太阴受病”,脾为太阴湿土,喜燥恶湿,胃为阳明燥土,喜润恶燥,决定了脾胃是湿热之邪最易损害的脏腑。HP感染后常隐而不发,若脾气健运,内无湿浊痰饮,机体处于阴平阳秘状态,HP潜而不发。当脾胃受损,HP则急性起病,并且以脾胃湿热证为主,长期慢性感染则可见到寒热错杂、虚实夹杂证候。

3 中医药方案是治疗HP感染新路径

抗生素具有抑菌杀菌效应强、起效快的优点,但具有易产生继发耐药性、不良反应严重等缺点[10]。中药抑菌杀菌效应虽难以与抗生素媲美,成分和作用机制复杂,但在提高根除率、免疫调节、改善患者临床症状、降低HP耐药性、不易产生耐药性、减少抗生素使用、减少不良反应和改善胃黏膜病变等方面具有独特优势。因此,与单纯西医治疗或中医治疗相比,中西医结合治疗是HP感染的理想治疗方案。《全国中西医整合治疗幽门螺杆菌相关“病-证”共识》中提出中医药等非抗生素疗法,是治疗HP感染的新路径[11]。中医从整体观念出发,将西医诊断治疗与中医辨证施治相结合,即病证结合,开创了HP中西医协作全程管理的理念,强调不滥用抗生素,而是主张重视治疗前的病情评估和提高初次治疗的成功率。根据症状、体征、既往对药物耐受性等因素对患者进行分层管理,在根除治疗前后或同时加载中药,形成“先中后西”“先西后中”“中西并用”等治疗方案,以提高根除率、依从性,减少继发耐药的发生。对于需要补救治疗及难治性HP感染,则应进行“个体化整体评估”,进行分阶段、标本兼治的“个体化整体治疗”,即进行整体调节和胃内微环境调节-根除治疗-根除后疗效巩固治疗。此外,中医药在HP根除后还可进一步发挥逆转或稳定胃黏膜萎缩、肠上皮化生的作用,实现从根除治疗到黏膜病变的全程管理。

4 HP感染的中西医协作对策

中西医协作诊治强调应根据患者不同病情及人群特点开展分阶段、分层次协作诊疗。分阶段即HP根除治疗和除菌后胃黏膜病变管理;分层次即根据患者有无根除制衡因素、经治状况等分为一般人群、特殊人群,初次治疗人群、补救治疗、难治人群等。中西医协作治疗HP感染在临床中主要适用于以下情况。

4.1 降低耐药性 以往研究重视中药的直接抑菌杀菌作用,但尚难以媲美抗生素的杀菌效应。而中药可以通过抗黏附、抗生物膜形成、抑制主动外排泵、减少HP球形变等非特异性耐药途径降低HP对抗生素的耐药性。体外研究发现,荆花胃康胶丸可以逆转部分耐药HP菌株的甲硝唑耐药性,从提高菌株对抗生素敏感性的角度提高了甲硝唑的杀菌效应,为中医药防治HP耐药提供更多思路[12]。此外,中药具有不易产生继发性耐药的特点,体外耐药诱导实验中发现,HP不易对中药提取物广藿香醇、双氢丹参酮、连翘素和丁香提取物产生耐药性,其最低抑菌浓度(Minimum inhibitory concentration,MIC)均未发生明显变化,而甲硝唑MIC值则发生了最为明显的提高,克拉霉素次之[13-15]。

4.2 减少不良反应 与抗生素治疗相关的最常见胃肠道不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、腹胀、腹痛,可能导致治疗中止,甚至治疗失败和(或)抗生素耐药性发展风险。质子泵抑制剂PPI因其抑酸性对肠道菌群也具有明显影响。因此,临床中应重视抗HP治疗后潜在的不良反应,包括但不限于肠道感染和肠易激综合征。多项国内研究发现,中药与三联或铋剂四联疗法联用,在提高HP根除率的同时,可缓解患者的临床症状并降低不良反应发生率,对于临床症状明显或胃肠道不良反应明显的患者,可采用“先中后西”“先西后中”和“中西并用”的中西医协作方案以减少不良反应的发生。基础研究显示,广藿香、土荆芥等中药具有调节HP感染后肠道菌群恢复的作用,这可能是含中药方案不良反应发生率较低的机制之一[16-17]。

4.3 减少抗生素应用 中西医结合治疗HP感染可以缩短抗生素疗程,同时根除率与铋剂四联相当。全国多中心临床研究显示,中药联合铋剂四联10 d疗法在HP补救治疗中获得了非常理想的HP根除率,同时减少了抗生素总用量及疗程[18]。

4.5 难治性HP感染 “难治性HP感染”的概念逐渐形成并受到关注。近年来国内外共识或指南先后给出了难治性HP感染的定义,如《全国中西医整合治疗幽门螺杆菌相关“病-证”共识》认为经3次及以上规范治疗失败者为难治性HP感染[11],《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》将其定义为“连续2次及以上规范的HP感染根除治疗后依然未能根除成功”[19],美国胃肠病学会则定义为1次及以上规范治疗失败[8]。虽然,目前国内和国际对其具体定义尚存在一定分歧,但目标是统一的,即尽一切努力解决可能导致根除失败的因素,破解HP临床难治瓶颈。

《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》中明确推荐难治性HP感染可采用中药联合铋剂四联进行治疗,铋剂四联联合荆花胃康胶丸或半夏泻心汤等中药可提高HP根除率[19]。《全国中西医整合治疗幽门螺杆菌相关“病-证”共识》指出,对于反复根除失败的难治性HP感染者,首先应对患者进行个体化整体评估,实施个体化治疗,应选择不易产生耐药或耐药率低的敏感抗生素,如阿莫西林、呋喃唑酮、四环素等,有条件者建议进行药敏试验以选择敏感抗生素[11]。对难治性HP感染,可采用“标本兼治的分阶段综合疗法”[11,20]。具体分为以下三个阶段:治疗前准备的个体化治疗,此阶段主要为对症治疗,采用中药辨证施治或益生菌,如调整菌群、缓解消化道症状等,以提高患者后续根除治疗的依从性,患者症状缓解后停药至少2周,于治疗前必须重复13/14C-UBT检测,确定为阳性者才能进入第2阶段的根除HP治疗;含抗生素的标准化个体化杀菌治疗;巩固疗效的个体化治疗,对有明显症状者进行对症治疗,中药辨证施治。

4.6 铋剂不适用人群 《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》[19]明确推荐可在铋剂四联方案低根除率地区实施经验性中药联合铋剂四联方案治疗;在铋剂过敏或无法获取、存在明显不良反应时,可考虑用某些中药替代铋剂四联方案中的铋剂,即中西医结合四联疗法,其根除率与铋剂四联方案相当,同时可缓解患者的临床症状,降低不良反应发生率[21-24]。

4.7 改善胃黏膜病变 根除HP可以改善慢性非萎缩性胃炎的活动性炎症,阻止慢性非萎缩性胃炎进一步进展为萎缩和肠上皮化生[6,19]。癌前状态萎缩性炎症、肠上皮化生和癌前病变异型增生可以增加胃癌的发生风险,因此需要干预和随访[6,19,25]。目前,西医对于胃癌前病变缺乏有效干预手段,中医药在缓解、逆转胃黏膜萎缩、肠上皮化生和异型增生等胃黏膜病变中具有优势,辨证施治采用经方[26-28]、自拟方[29]、中成药[30]对胃黏膜病变均有一定改善作用,针对肠上皮化生、异型增生等胃黏膜病变,可在辨证施治的基础上加用藤梨根、半枝莲、白英、白花蛇舌草等清热解毒类抗肿瘤药物[31]。

4.8 防治结合 《黄帝内经》有云:“正气存内,邪不可干;邪之所凑,其气必虚。”正气可以抵御病邪侵袭,及时祛除病邪,对机体具有保护作用,邪气可以对人体的功能和形态产生损害,对机体具有侵害作用。对于预防HP感染,首先要加强身体素质,同时调摄饮食,养成良好生活习惯;其次,应该避免接触HP,HP是一种传染性病原体,主要通过口-口和粪-口途径传播,因此采用分餐制、使用公筷,避免食用不洁食物对于预防HP感染具有重要意义;最后,研究发现,清热化湿复方[32]、荆花胃康胶丸[12]等中药具有良好的抗HP黏附效应,黏附是HP定植于胃黏膜上皮的前提,是药物降低HP定植密度,提高后续根除治疗成功率的关键作用点,抑制黏附与中医治未病思想相通,因此开发具有抗黏附作用的中药雾化剂、甄露等产品在HP预防领域具有较好的应用前景。综上,中西医结合全程治疗HP方案,见图1[10]。

5 总结及展望

控制HP感染、阻断炎-癌转化是我国胃癌防治的关键,而HP根除治疗及胃癌前病变的干预均存在诸多亟待解决的临床瓶颈。中医药在HP治疗中具有提高根除率、减少不良反应发生、不易产生继发性耐药、降低HP耐药性和改善胃黏膜病变等优势,中西医协作治疗在提高HP根除率的同时,降低了不良反应发生率,且中药在目前西医疗效有限的胃黏膜病变领域具有独特优势。中西医协同,充分发挥各自优势,能够在HP-胃炎-癌前病变-胃癌的全程各环节形成针对性方案,提高临床疗效,实现临床获益。中医药有着全面整体的辨证论治理念,以及丰富的药物资源,利用好、开发好中医药宝库,形成安全、有效、简单易行的HP根除治疗方案,研发胃黏膜病变治疗的创新方药,将使HP诊治和胃癌防治的中西医结合新路径越走越深入、越走越宽阔。