曹龙海，于 振，王文彬

（.黑龙江省科学院石油化学研究院，黑龙江 哈尔滨 150040）

0 前 言

6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯主要作为合成杀虫剂、除草剂中间体，同时也是合成抑制肿瘤药物、降血脂药物的主要片段，近几年需求量逐渐增加。制备6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯主要有以下四条路线：以3,6- 二羟基哒嗪为起始原料,三氯氧磷（POCl3）作为氯代试剂，氯代过程收率65.4%，接下来以甲醇为溶剂，二(二苯基磷)- 二茂铁和醋酸钯为催化剂，一定压力下通入一氧化碳反应得6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯，此步收率29%[1]，该路线醋酸钯催化剂价格较高，且反应条件苛刻；以2- 氧代戊二酸二甲酯和水合肼为反应物，环化生成6- 氧代-1,4,5,6- 四氢哌嗪-3- 甲酸甲酯，接下来在含有一定量吡啶的甲苯溶液中，用二氧化锰氧化脱氢芳构化得到6- 氧代哒嗪-3- 甲酸甲酯，最后经POCl3氯代得6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯[2]，该路线起始原料不易得，二氧化锰氧化芳构化收率58%，POCl3氯代收率50%，总收率较低；以4- 氧代戊酸乙酯为反应物，经环化反应、溴取代反应、消去反应、氧化反应、酯化反应、氯代反应，制备6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯，此方法为6步反应，总收率42%左右[3]。该路线步骤较多，后处理复杂，不适于规模化生产；以2- 氧代戊二酸为原料经过环合、溴代消除、酯化反应，甲苯为溶剂，三氯氧磷氯代，合成6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯，该路线4 步反应，酯化收率73.4%，氯化收率32.15%[4]，且此路线乙醇用量是2- 氧代戊二酸的10 倍，目标产物收率较低，不适宜规模化生产。

参考上述路线，设计开发了一条适合规模化生产的合成路线，以2- 氧代戊二酸为原料经过环合、消除、酯化、POCl3氯代4 步反应合成6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯，如路线1 所示。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

核磁共振仪：瑞士Burker-AV300；高效液相色谱，大连依利特P230Ⅱ；WRS-1B 数字熔点测定仪，上海精密仪器有限公司。2- 氧代戊二酸为工业级，其余实验试剂均为工业级。

1.2 合成方法

第一步环合反应，6- 氧代-1,6- 二氢吡嗪-3-羧酸(2)的合成：2- 氧代戊二酸500 g 加入到装有500 mL 蒸馏水，200 mL 乙醇的反应瓶中，室温搅拌下缓慢滴加218 mL 水合肼(80%)，搅拌2 h，降温抽滤，得6- 氧代-1,6- 二氢吡嗪-3- 羧酸(2)白色粉末450 g，质量收率90.0%（以2- 氧代戊二酸计），MP:196.3～197.0 ℃（文献值[5]195～196 ℃），产物可直接用于下步消除脱氢反应。1H-NMR［300 MHz,(CD3)2SO］，δ:11.16(s,1H,NH)；2.38～2.44(d,2H,CH2)；2.70～2.76(d,2H,CH2)。

第二步消除反应，6- 羟基哒嗪-3- 羧酸(3)的合成：450 g(2)加入1 000 mL 溶剂中，在回流条件下，搅拌下慢慢加入固体脱氢剂，脱氢剂加完以后，加入一定量蒸馏水，冷却抽滤，水洗，得白色固体411.75 g，质量收率91.5%（以2 计）。MP:243.3～243.7 ℃（文献值[5]257 ℃），产物可直接用于下步酯化反应。1H-NMR［300 MHz,(CD3)2SO］,δ:7.81～7.84(d，1H,CH)；6.93～6.96(d,1H,CH)；13.50(s,1H,OH)。

第三步酯化反应，6- 羟基哒嗪-3- 羧酸甲酯(4)的合成：在3 000 mL 甲醇中加入411.7 g(3)，溶解后搅拌下慢慢通入一定量的的HCl 气体，回流反应3 h，冷却，抽滤，得白色固体436.87 g，质量收率106.1%（以3 计），MP:186.5～186.7 ℃ (文献值[6]186 ℃)，可直接用于下步氯化反应。1H-NMR［300 MHz,(CD3)2SO］，δ:3.37～3.87(s,3H,CH3)；6.95～6.70(d,1H,CH)；7.81～7.87(d,1H,CH),13.62(s,1H,OH)。

第四步氯代反应，6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯(1)的合成：将436.87 g(4)加入三口瓶中，加入2 000 mL三氯氧磷，搅拌下回流反应2 h，蒸干三氯氧磷后搅拌下加入2 000 mL 冰水中，有类白色固体析出，滤液用碳酸钠溶液调pH 值至7～8，抽滤，水洗得产物400.6 g，质量收率91.7%（以4 计），MP:149.1～149.3 ℃(文献值[7]149 ℃)，纯度99.2%(HPLC)。1HNMR［300 MHz，(CD3)2SO］δ:4.00(s,3H,CH3)，8.14～8.17(d,1H,CH)；8.27～8.30(d,1H,CH)。

2 结果与讨论

在2- 氧代戊二酸投料量500 g，乙醇加入量200 mL，蒸馏水加入量500 mL 条件下，考察水合肼用量对目标产物6- 氧代-1,6- 二氢吡嗪-3- 羧酸(2)收率的影响。

从图1 可以看出，水合肼的加入量从50 mL 到220 mL，6- 氧代-1,6- 二氢吡嗪-3- 羧酸（2）的质量从100 g 提高到450 g，水合肼的加入量220 mL增加到350 mL，产物（2）质量几乎不变，因此选择水合肼与2- 氧代戊二酸投料量的物质的量比为1.05∶1。

在2- 氧代戊二酸投料量500 g，水合肼加入量218 mL，蒸馏水加入量500 mL 条件下，考察乙醇加入量对目标产物6- 氧代-1,6- 二氢吡嗪-3- 羧酸(2)收率的影响。

从图2 可以看出随着乙醇的加入量从50 mL提高到200 mL，产物6- 氧代-1,6- 二氢吡嗪-3-羧酸（2）从455 g 降到450 g 左右，质量变化不大，产物熔点从190 ℃左右升到196 ℃，说明产物纯度是逐渐增加的。这在第二步制备6- 羟基哒嗪-3- 羧酸(3)得到验证，当用450 g 熔点190 ℃的6- 氧代-1,6- 二氢吡嗪-3- 羧酸(2)，得到385 g 6- 羟基哒嗪-3- 羧酸(3)，质量收率85.6%，收率下降约6%，此外6- 羟基哒嗪-3- 羧酸(3)熔点也从243 ℃左右降到235 ℃左右。当乙醇加入从200 mL 到350 mL，6- 氧代-1,6- 二氢吡嗪-3- 羧酸(2)收率下降。因此乙醇体积加入量为2- 氧代戊二酸质量的0.4 倍，即200 mL。

图2 乙醇用量对收率的影响Fig. 2 The effect of ethanol dosage on the yield

从图3 可以看出三氯氧磷的加入量从1 000 ml提高到2 000 mL，6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯(1)的质量从308 g 左右提高到400 g 左右，三氯氧磷的加入量从2 000 mL 提高到3 500 mL，产物质量变化不大，三氯氧磷加入过多，回收三氯氧磷时间增长，产物6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯(1)的颜色变深，需要对产物进行脱色，增加了后处理步骤。

图3 POCl3 用量对收率的影响Fig. 3 The effect of POCl3 dosage on the yield

在第二步消除反应合成6- 羟基哒嗪-3- 羧酸(3)的过程中，固体脱氢剂不能加入过快，加入过快有喷料的危险，加入过慢产物颜色较深，且收率变低。

3 结 论

开发了一种6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯制备方法，原料2- 氧代戊二酸市场供应充足，价格低廉，经过4 个反应步骤,目标产物6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯收率为80.1%（以2- 氧代戊二酸质量计），纯度99.2%。反应为常规设备，后处理简单，分离纯化容易，产品在市场上具有很大的成本优势，产品售价更低，可规模化生产，对扩大6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯的应用范围有重要意义。