文/本刊记者 崔芳菲

相比传统的间歇批次生产方式，连续制造因其显著的安全环保、高效高质与低成本等优势，被业界认为是具有革命性和颠覆性的绿色制药技术——连续反应技术是药品连续制造的首选先进生产技术，在原料药及中间体的连续化工艺开发和工业化生产中占有重要地位。但因该生产技术和工艺研发壁垒高，制药公司开始越来越多地寻求在连续生产方面具有强大能力的CDMO 伙伴，以支持复杂原料药及中间体的快速高效合成。凯莱英医药集团作为全球领先的CDMO 企业备受青睐，这其中有什么奥秘？近期，“制药工艺与装备”走进凯莱英，采访了凯莱英医药集团副总经理陶建，请他分享了关于凯莱英连续反应技术的发展现状、技术难点及商业化成功应用案例。

连续反应技术又称为流动化学（flow chemistry），是指反应物连续不断被泵入连续反应设备进行混合和反应，在反应器末端连续收集产物，整个过程不间断，从原料开始，一直到产品形成的连续生产技术。传统药物合成生产通常采用间歇反应釜式的批次生产方式，存在溶剂使用量大、收率低、能耗高，安全风险大等问题。连续反应技术则提供了一种用连续流动化学合成方法代替批次反应的新途径。这是覆盖研发和生产的绿色且安全的制药技术，整体上可以有效降低成本、缩短生产时间、加速药品研发上市，为全球患者带来福音。

凯莱英医药集团副总经理陶建

尽管连续反应技术在成本、工艺时间和质量方面具有显而易见的优势，但该技术从药品研发探索到真正引起业界广泛关注经历了多重挑战。受研发投入成本高、技术成熟度不够、法规监管不明朗等多因素制约，当前国内制药企业对连续制造技术的接受程度较低，大多处于观望态度。然而随着创新技术的发展，近年来FDA、ICH 以及CDE 等出台的一系列政策推动了连续制造技术的进一步发展，连续反应已经成为海内外CDMO 企业竞相布局的技术，他们期望可以借此帮助药企创造更多经济价值和社会价值。

深耕连续反应尖端技术助推医药大规模商业化生产

目前国际制药领域仍未广泛采取连续反应技术，实现其商业化应用。然而，在制药企业追求成本持续降低、安全稳定生产和环境保护的大背景下,连续反应技术的商业化运用代表着未来制药工艺的升级方向。凯莱英作为在全球范围内将连续反应技术应用于药品生产的先驱者之一，自2009 年以来一直致力于绿色制药技术的开发。目前，凯莱英依托专业技术团队，经过十多年的经验积累，已成为全球极少数可以将连续反应技术成功应用在吨级规模商业化医药制造的企业之一。

2019 年6月，在满足自身业务的基础上，为了实现连续反应技术对外输出以及行业的推广应用，凯莱英成立了子公司天津凯莱英医药科技发展有限公司以及连续科学技术中心（CFCT），承担以连续反应技术为主的各种新技术/新设备开发、战略储备、推广应用和客户服务的能力建设，为客户提供连续反应相关的研发、设备设计及加工的技术服务，并将其应用于小分子、化学大分子、酶反应等多个领域，助力连续反应技术在制药领域的进一步推广应用。

天津凯莱英医药科技发展有限公司

陶建在连续反应技术领域拥有超过14 年的研发、应用及管理经验，主导和参与了凯莱英医药集团所有连续反应技术的开发和商业化项目的应用及验证，现任凯莱英医药集团副总经理一职，曾作为团队成员获得首届美国化学学会（American Chemical Society , ACS）绿色化学协会制药圆桌会议（Green Chemistry Institute Pharmaceutical Roundtable,GCI PR）授予的“CMO 绿色化学卓越奖”。谈及凯莱英的竞争优势，陶建表示：“凯莱英完全是技术驱动型企业，这和集团公司从创立以来的前瞻性战略思想密不可分。早在国内关于连续反应等绿色制药技术还一片空白，国外制药公司才刚开始探索时，凯莱英就在创始人洪浩博士的规划下，开始布局此项技术了。我们十分注重技术研发的投入。2022 年集团在技术研发上就投入了7.09 个亿，并建立了拥有近5000 名科学家及工程师的世界一流研发平台，同时在子公司投入了300 名左右的专职人员开发和应用连续反应技术。截至目前，我们已经拥有88项授权专利。”

凭借完全的自主知识产权的技术体系，凯莱英在一系列独立连续反应技术基础上，通过不断创新，开发了极具特色的成套连续反应装置，并通过不同反应装置之间的模块化配套组装以及高度自动化控制，可以在很短周期内实现在光化学、电化学、低温锂化、高温高压、氢化、臭氧化、硝化及高能试剂（TMSN3、NaN3、H2O2、TBHP、重氮甲烷）等医药和精细化工领域规模化应用连续化反应技术，满足客户在第三线培南类抗生素、第二代艾滋病类药物、抗癌药物等多个创新药品种关键中间体及原料药的商业化生产需求，充分展现了连续反应技术安全性高、放大效应小、自动化程度高、污染少、产能高等优势。

陶建介绍道，2020 年，凯莱英技术团队凭借连续反应技术在某大客户的重磅新冠药物开发服务过程中，优化了关键片段的合成工艺，仅用6 个月实现了从克级合成向百吨级生产的飞跃，大大加速了该新冠药的上市和商业化生产，为抗击疫情发挥了重大作用。

凯莱英医药集团车间

提供全流程定制化服务实现“端到端”全连续绿色生产

连续反应设备在长径比、内部结构、混合效果、功能用途方面与传统批次反应釜有明显不同，其具有更小的设计尺寸、更大的比表面积和内部结构设计。在传质传热上，这样的小尺寸对大部分流动化学反应具有较高的热交换效率和快速混合性能。它让极少量的反应物质，以流动的形式进行接触，可以精准控制反应温度和反应时间，提高反应效率，降低三废，是本质安全的生产技术；而且损失物料量小、收益率高、占地面积小、自动化程度高，能够带来直接的经济效益。这些特点使连续化生产为过去难以在批次生产运用的高温、高压、高危、光化学及电化学等反应打开了一扇大门。

如今随着连续反应技术的逐渐成熟，连续反应应用品种、范围在迅速扩大，连续制造的生产设备方式也变得多种多样，除了人们熟知的微通道反应设备外，如连续平推流管式反应器、连续固定床反应器、连续全混流反应器、连续气液反应器及连续光化学反应器等设备也逐渐出现在人们的视野中。但陶建指出，没有任何一种连续反应设备能够解决所有的化学反应问题。除了核心的化学反应技术之外，连续后处理技术也是决定连续反应技术应用水平的关键因素，如淬灭、萃取、分液、浓缩、析晶、过滤和干燥等。在此方面，凯莱英已经建立了连续后处理平台，能够同时把后处理操作环节进行连续化，实现连续化操作真正应用到整个化学品生产的环节。同时辅以在线分析技术（PAT、在线IR、在线HPLC、在线拉曼等），可以最大程度的实现反应及反馈自动化控制。 “我们的目标是能够实现‘端到端’（end to end）的全连续绿色生产，只有这样我们才能实现最大的经济效益。”

此外，陶建强调：“凯莱英技术团队已经积累了数千个反应的混合、传热和动力学，凭借这些知识和数据建立了各种单元的实验室平台，并且将这些实验室平台整合到一起，实现实验室类型模块化和自动化，以帮助客户进行反应连续工艺的开发和优化。在客户购买我们的设备前，我们会在实验室阶段对客户的工艺进行评估，确定它是否适合做连续化生产，再根据实际的工艺去定制匹配工艺的设备，即用我们的‘设备去匹配工艺’。如果出现问题，我们也可以快速对反应工艺进行优化，利用自有的精密加工组装车间（包括激光3D 打印机、多轴精密加工中心等），快速实现连续反应设备的制造，让连续反应的研发更加快速、简单和高效，大幅度降低‘时间成本’。”

目前凯莱英在连续反应技术上服务的客户已从高危工艺、快速的强放热反应、极端反应、危险反应等，渐渐扩展到更广阔的新型反应（包括光化学、电化学、微波、超声波等案例）上，可以为客户提供制药领域仪器设备的开发、制造、销售与连续反应技术全流程定制开发及生产应用等一站式服务，实现资源共享。

结语

在全社会倡导绿色低碳转型发展背景下，开发高效、环保、节能的绿色制药技术是必然趋势。凯莱英以世界级的技术研发实力、严谨的工作态度以及高度的企业责任感，身体力行地践行着自己的承诺，尽可能多地用绿色化学技术帮助企业提高产能、改善环境、节省成本，回馈整个产业。陶建认为，连续反应技术的发展以及应用需要企业、政府、社会共同的支持和推广。凯莱英作为其中一份子，未来必将继续努力突破连续反应技术等关键领域核心绿色制药技术，为国家和社会贡献一份自己的力量。