刘晓萱 ，胡培，刘振华，刘芳芳，付宇，郑光美

（1.锦州医科大学湖北医药学院研究生培养基地，湖北 十堰 442000；2.湖北医药学院附属人民医院 超声影像中心，湖北 十堰 442000；3.湖北医药学院附属人民医院 放射影像中心，湖北 十堰 442000；4.湖北医药学院附属人民医院 妇产中心，湖北 十堰 442000；5.湖北医药学院附属人民医院 儿科中心，湖北 十堰 442000 ）

胎儿颅内出血好发于脑室周围-脑室内为主，病理机制主要是侧脑室外侧的生发基层是一个精细的缺乏结缔组织支持的毛细血管床，并对缺氧、高碳酸血症等敏感。生发基质对胎儿早期的神经元成熟至关重要，颅内出血胎儿时期少见［1］，据文献报道转诊中心机构报告的发生率为0.5～1/1 000［2］。诱发因素包括母体因素、胎儿凝血功能障碍、双胎输血综合征、非免疫性胎儿积水等［3］，然而多数情况下胎儿颅内出血原因并不明确。本文通过二维超声、彩色多普勒血流动力血变化及MRI、临床表现、治疗及预后，为胎儿颅内出血的早期诊断、治疗及预后评估提供帮助。

1 资料与方法

1.1 资料来源

数据资料来源于多中心研究（超声影像中心、放射影像中心、妇产及儿科中心），选取2019 年8月至2021 年10 月期间湖北医药学院附属人民医院产前超声联合MRI 诊断胎儿颅内出血的孕妇13例，孕妇年龄23～33 岁，平均28.1 岁，孕周30～38 周，平均35 周，均为单胎，其中3 例首次妊娠。搜集孕妇病史、影像学资料、临床表现、治疗及妊娠结局，并对分娩后胎儿进行随访1 年。该研究已通过医院伦理委员会审批，所有孕妇在检查前均签署知情同意书。

1.2 仪器和检查方法

①采用GE-Voluson E8 彩色超声仪，二维凸阵经腹部（频率为3～5 MHz），观察胎儿侧脑室是否增宽，内部及周边是否存在异常回声。应用超声多普勒检测大脑中动脉阻力指数（MCA-RI）反映脑血流动力学变化。②采用西门子Avanto 1.5T 磁共振扫描仪，行胎儿头部轴位、矢状位及冠状位扫描，扫描序列包括T1 加权像、T2 加权像，检查中将控制特异性吸收率一般保持在3.0 W/kg 以下，母体仰卧位，保持胎儿头先进，减少伪像。③产前血清学及介入检测孕妇抽取外周血行弓形虫、巨细胞、风疹病原体等抗体检测，行羊水穿刺查染色体核型分析以及基因拷贝数变异测序（CNV）。

1.3 分级及分期标准

1.3.1 新生儿颅内出血分级 Ⅰ级局限于生发基质的室管膜下出血；Ⅱ级为侧脑室内出血，出血范围小于一侧脑室的50%，侧脑室房部宽度小于15 mm；Ⅲ级为侧脑室内出血，出血范围大于等于一侧或两侧侧脑室的50%，侧脑室房部宽度大于等于15 mm；Ⅳ级为脑室出血伴脑室周围脑实质出血［4］。

1.3.2 颅内出血随时间推移可呈动态变化，典型的二维超声可大致分为4 期 ①新鲜出血期，出血后1 周左右，呈高回声病灶，随病情进展出血可进一步加重。②部分液化期，出血后2 周左右，呈不均质回声团块，边缘回声增强，内部为低或无回声；③完全液化期：出血后1 个月，呈囊性回声团块，若存在残余机化的纤维物，可呈不规则强回声。④完全溶解期：出血后3 个月，出血灶消失，扩张的脑室恢复正常，脑室结构正常，彩色多普勒超声（CDFI）显示出血灶内无血流信号。

2 结果

2.1 影像学表现及分级

13 例胎儿中左侧侧脑室出血8 例、右侧侧脑室出血2 例、双侧侧脑室出血3 例。根据产前超声及MRI 分级标准，将13 例颅内出血胎儿分为四级，其中Ⅰ级6 例、Ⅱ级3 例、Ⅲ级2 例、Ⅳ级2例。病例1～6 颅内出血均为Ⅰ级，均位于生发基质的室管膜下出血，其中2 例（病例4、病例5）超声表现为高回声区，属新鲜出血期，余4 例超声表现为室管膜下无回声区，属完全液化期，见图1。病例3 胎儿透明隔腔增宽（13 mm），MRI显示双颞部蛛网膜下腔增宽（7 mm）。病例11～13胎儿颅内出血均为Ⅱ级，病例11、病例12 分别见左、右侧侧脑室稍扩张（12 mm、11 mm），内均见高回声出血灶。病例13 为双侧侧脑室扩张（左13 mm、右12 mm）伴脑室内出血灶、第三脑室增宽（4 mm）。病例9、病例10 为Ⅲ级出血，左侧侧脑室均明显扩张（27 mm、18 mm），内可见高回声出血灶，MRI 显示脑实质内尚未见明显出血灶，病例9 胎儿心率检测异常（HR：192 bpm），病例10 胎儿伴有小脑延髓池增宽（13 mm）、羊水多（指数280 mm）。病例7、病例8 为Ⅳ级出血，超声显示胎儿侧脑室见大片混合回声团，处于部分液化期，侧脑室与脑实质分界不清晰，脑实质回声显示欠佳，MRI 均显示胎儿侧脑室及脑实质内片状出血灶且部分呈囊性变，见图2。MRI 分期中4 例为亚急性早期表现，呈T1WI 高信号，T2WI低信号；2 例为亚急性晚期表现，呈T1WI 高信号，T2WI 高信号；7 例为慢性期，呈T1WI 低信号，T2WI 高信号，血肿完全囊变。合并其他颅脑异常包括：1 例透明隔腔增宽并双颞部蛛网膜下腔增宽，1 例第三脑室增宽，2 例小脑延髓池增宽。大脑中动脉（MCA）血流参数示：病例4、病例5 MCA-RI 值低于0.6，病例8、病例9 MCA-RI 值大于第95 百分位，病例7 出现MCA 舒张期血流持续反向，余下病例MCA-RI 值属正常范围。见表1。

表1 13 例颅内出血胎儿临床资料统计表

图1 胎儿颅内出血分级的超声声像图表现

图2 胎儿颅内出血分级的MRI 表现

2.2 孕妇相关病史、血清学及介入检测结果

13 例孕妇中，病例3、病例4、病例8、病例9、病例13 孕妇患有妊娠期高血压，病例7、病例8、病例12 孕妇患有妊娠期糖尿病，病例8孕妇合并癫痫病史，病例2 孕妇既往有异位妊娠病史、左侧输卵管切除术以及合并妊娠期血小板减少症，病例3、病例6、病例7 孕妇均有妊娠期轻-中度贫血，病例6、病例7、病例9 孕妇巨细胞病毒抗体阳性，病例8 孕妇风疹病毒抗体阳性。13 例孕妇羊水穿刺示染色体核型分析及CNV 结果均为正常。

2.3 妊娠结局及生后随访

13 例胎儿颅内出血中病例1、病例3、病例5、病例12 为经阴道生产，病例7、病例9 均选择引产。其中1 例尸检证实脑室及脑实质等多处弥漫性出血。余7 名病例均为剖宫产，其中病例8、病例10 生后1 周内均抢救无效死亡。活产胎儿出生平均孕周为35 周。记录活产胎儿出生后1 日新生儿Apgar 评分并进行脐带血分析，结果显示血红蛋白、凝血因子、凝血实验均为正常。活产儿出生后1 周内进行超声或MRI 监测，其中病例3 出生后1 周复查结果正常，余下病例随访至1 岁，最终影像结果提示正常者6 例，提示出血后改变且出血灶较前次明显缩小者3 例。随访至今胎儿发育情况及相关专科检查均为正常，未发现神经系统相关并发症（脑瘫、癫痫、假体弛缓、单/双侧失明和智力迟缓、斜视、眼球震颤、言语困难、学习问题、脑室腹腔分流等）。

3 讨论

3.1 胎儿颅内出血病因及临床特征

胎儿颅内出血较为少见，出血部位多发生在脑室内生发基质和室管膜下静脉网络之间的血管连接，仅在妊娠20 周后才明显出现。本文中13名患者疾病发生孕周为30～38 周，平均孕周35周。出血多数发生在孕晚期。胎儿颅内出血可自发性或继发性，继发性与母体或胎儿情况有关。诱发的母体因素包括血小板和凝血功能障碍、药物（华法林）、癫痫发作、抗磷脂综合征、创伤及发热性疾病等。可易诱发的胎儿疾病包括双胞胎输血、同胎死亡、胎儿积水、先天性肿瘤等［5-7］。颅内出血最常见的危险因素是血小板疾病。据报道，其中同种免疫性血小板减少症最常见，发病率为1/12 500～25 000［8］。在同种免疫性血小板减少症中20%的后代可发生颅内出血，其中一半发生在妊娠期。文献报道编码基因COL4A1的显性突变可能导致高渗性脑血管疾病进而增加脑室-脑室周围出血风险［9］。然而，本文报道13 例病例中，病例2 产妇既往有异位妊娠病史、左侧输卵管切除术以及合并妊娠期血小板减少症。病例8癫痫病史，病例3、病例6、病例7 产妇均有妊娠期轻-中度贫血，病例7、病例8、病例12 产妇患有妊娠期糖尿病以及病例3、病例4、病例8、病例9、病例13 患有妊娠期高血压。妊娠期高血压时体内血管痉挛导致血压升高，影响胎盘功能时导致胎儿缺氧、导致胎儿生长受限甚至胎死宫内。病例6、病例7、病例8、病例9 患有巨细胞病毒感染或风疹病毒感染。研究表明［10］颅内出血是先天性巨细胞感染的罕见并发症，目前有两种解释原因，一种假说认为巨细胞病毒直接损伤神经元并具有嗜神经性，尤其是在孕早期，可导致皮质发育不良以及海马和小脑发育不全。第二种假说认为巨细胞病毒导致血管炎，即使没有明显的凝血性疾病，血管炎也会影响中枢神经系统的血管导致出血。上述孕妇妊娠期合并糖尿病、高血压、癫痫及巨细胞病毒感染等均可能导致胎儿颅内出血风险增加。但病例数有限导致出血的直接危险因素仍需进一步探究。胎儿颅内出血缺乏特异性临床症状，产前超声检查是胎儿颅内出血重要筛查方法。本文中只有1 例胎儿（病例9）胎儿心率检测异常；其余病例无明显的临床症状。据文献报道，胎儿左半球血管固有的血流动力学易感性是导致出血在左侧占优势的原因［11-12］。本研究中，左侧侧脑室出血8 例，占总病例数61.5%，符合上述观点，但基于病例数较少，对于出血的偏侧性与病因之间的关系，尚需扩充病例数做进一步研究。

3.2 胎儿颅内出血的影像学特征

超声检查目前为胎儿常规及首选检查，胎儿颅内出血超声表现较为典型，不同部位和分期的超声征象略有不同。随时间推移可呈动态变化，典型的二维超声可大致分为4 期［13］。新鲜出血期、部分液化期、完全液化期及完全溶解期。本研究13 例胎儿中新鲜出血期6 例、部分液化期2 例、完全液化期5 例。其中病例7、病例8 为部分液化期，超声可清晰显示侧脑室内片状混合回声团，但受颅骨声影及胎儿体位等因素影响，脑实质回声显示不满意，可见超声对于室管膜下及侧脑室内出血的评估较为准确，但对于脑实质受损的显示欠佳。MRI 可清晰显示颅内组织发育过程中细微结构的变化，可准确了解出血灶程度及范围，可更早的发现出血灶并分析病变性质和原因［14］。MRI 将颅内出血可分为亚急性早期、亚急性晚期及慢性期。亚急性早期T1WI 上为高信号、等信号，T2WI 上表现为稍低、低信号；亚急性晚期T1WI 上为高信号、等信号，T2WI 上表现为高信号；慢性期呈T1WI 低信号，T2WI 高信号，血肿完全囊变。本研究中13 例胎儿MRI 特征均符合上述表现，本研究中病例7、病例8 胎儿MRI 可清晰显示脑实质内片状出血灶且部分呈囊性变，故MRI 可弥补超声在脑实质出血评估中的不足。且MRI 对胎儿蛛网膜下腔、第三脑室及小脑延髓池等结构显示优于超声。但MRI 费用较为昂贵，且胎儿频繁活动亦影响成像质量，不便常规应用于产前筛查。故超声与MRI 结合，可准确判断胎儿颅内出血情况。目前，应用彩色多普勒血流显像技术监测产前胎儿血流分布，可帮助临床有效改善围产期结局，MCA 血流频谱变化可及时反映胎儿脑血流灌注情况。一般情况下，胎儿MCA-RI值会随着怀孕时间增长而降低，晚孕期间下降比较明显，但不低于0.60［15］。本研究显示病例4、病例5 MCA-RI 值低于0.60，分析原因在于两例胎儿均属于新鲜出血期，其出血位置位于室管膜下的生发基层，此处的毛细血管床对缺氧及其敏感，而缺氧可导致外周血管收缩，脑血管阻力下降，此时脑血流代偿性扩张，MCA 流速增加，阻力指数下降。病例8、病例9 MCA-RI 值大于第95 百分位［15］，这是因为当颅内出血程度加重时，可引起颅内压升高，造成颅内血流受阻，表现为胎儿MCA 血流阻力异常增加，如出血范围持续增加，并引起脑实质缺血性坏死及软化灶时，MCA 可出现舒张期血流持续反向，由此可见，MCA 血流参数可反映胎儿颅内出血的程度，可为预测胎儿颅内出血及判断其预后提供有效依据。

3.3 胎儿颅内出血治疗及预后

对于胎儿期颅内出血，目前尚无干预措施，目前可给与吸氧及支持治疗，对于孕妇存在基础疾病的，可选择安全的对症治疗方案。本研究中5 例孕妇患有妊娠期高血压，3 例有妊娠期糖尿病，故均依据孕妇血压、血糖值分别给与饮食控制、合理运动、口服或静脉滴注降压降糖药物等方案［16-17］。病例8 孕妇合并癫痫病史，但晚孕期未见发作，且孕期服用抗癫痫药物存在加重胎儿颅内出血的风险［18］，故仅给与一般支持治疗。病例6、病例7、病例9 孕妇巨细胞病毒抗体阳性，病例8 孕妇风疹病毒抗体阳性，但临床尚没有用于治疗孕妇或胎儿巨细胞感染的方法。虽然有报道表明，如更昔洛韦、缬更昔洛韦和膦甲酸钠等药物可以用于治疗先天性巨细胞感染，但由于在动物试验中的毒性，并不建议临床中使用［19］。但患儿出生后若确诊为先天性巨细胞病毒感染，可每日口服2 次缬更昔洛韦进行为期6 个月治疗［20］。孕妇若合并同种免疫性血小板减少症时，可在妊娠20～24 周使用免疫球蛋白并及时预防并发症。本研究中1 例孕妇患有妊娠期血小板减少症，持续观察对症治疗，产后复查孕妇及患儿血小板计数均为正常。本研究中，合并妊娠期高血压及糖尿病的患者构成比分别为38.5%、23.1%，病毒感染孕妇4 例，其胎儿仅1 例出血为I 级的存活，其余3 例为Ⅲ～Ⅳ级，颅内出血程度较重。13 例孕妇羊水穿刺示染色体核型分析及CNV 结果均为正常，这表明胎儿颅内出血可能与染色体异常无相关性。研究表明［21］，轻度胎儿颅内出血与分娩方式无关，严重胎儿颅内出血时经阴道分娩过程可加重脑损伤以及影响到神经系统的发育。本文病例中行剖宫产术7 例，经阴道分娩4 例，未见明显改善或加重。因此，轻度患者生产方式的选择根据是否存在其他产科指征。胎儿颅内出血的预后与出血部位、范围紧密相关。研究表明［22］约90%的脑实质和硬膜下出血和45%的脑室出血的预后较差。由于脑实质受压，颅内压升高，脑血流减少，甚至发生脑实质出血性梗死，影响胎儿神经系统的发育。本研究中，胎儿引产2 例，出生1 周内死亡2 例，且均为胎儿期颅内出血Ⅲ～Ⅳ级，预后较差，余9 例均为活产儿，均为Ⅰ～Ⅱ级出血，病例3 出生后1 周内复查影像学检查结果正常，余下病例随访至1 岁，恢复可。本研究中出生后复查胎儿颅内出血诊断符合率为92.3%。据文献报道［23］Ⅲ级出血神经系统后遗症发生率约30%，Ⅳ级病死率约80%。当胎儿颅内出血达Ⅳ级时，出血已出现在脑实质，即便是小面积出血，也可因进展迅速而导致胎儿预后不良，所以更需谨慎监测。病例9 中，患者首先感到胎儿运动减少。检测提示胎儿心率监测基线变化、加速异常。若脐动脉和大脑中动脉舒张期血流消失，通常提示预后不良。在轻度颅内出血的胎儿中，颅内病变中的血凝块逐渐溶解和吸收，直到正常的颅内结构恢复，这种胎儿大部分预后较好。病例3 胎儿出生后1 周内复查磁共振检查显示结果正常，可因胎儿期出血程度及范围小，血凝块吸收所致。如果出血较多或持续出血，在脑室积聚的血凝块会阻塞脑脊液循环途径，导致脑室进一步扩张，甚至脑积水。故胎儿颅内出血需密切监测其进展情况，并随访胎儿神经系统发育。

综上所述，胎儿颅内出血分级与预后相关，Ⅰ～Ⅱ级出血胎儿预后良好，Ⅲ～Ⅳ级预后较差。如孕妇合并妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、癫痫、巨细胞病毒等疾病时，胎儿颅内出血风险可能增加，且巨细胞及风疹病毒感染时，其出血程度可能较重。由于本文病例数量有限对胎儿颅内出血直接原因有待进一步研究探查，但产前超声及MRI 检查可明确诊断胎儿颅内出血，准确评估颅内出血的分级及分期，对临床预后评估和干预具有重要意义。