徐宙，寇玉彬

miR-222-3p靶向GPR68通过mTOR信号轴干预胰腺癌机制研究进展

徐宙，寇玉彬

上海市宝山区中西医结合医院肝胆外科，上海 201999

研究表明，微RNA（microRNA，miRNA）在肿瘤的发生、发展和转移过程中发挥抑癌或致癌作用。miR-222-3p是miRNA家族成员之一，现已证实其与多种肿瘤的发生发展过程相关。G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor，GPCR）是细胞信号相关受体的最大家族，G蛋白偶联受体68（G-protein coupled receptor-68，GPR68）被认为可作为恶性肿瘤药物治疗的作用靶点之一。自噬是一种细胞质内容物通过自噬小体传递至溶酶体进行降解的分解代谢过程。在营养不足、低氧等条件下，机体会迅速促发自噬过程。自噬途径的功能障碍与多种肿瘤相关，可促进或预防肿瘤的发生。本文就微RNA-222-3p和GPR68在胰腺癌中的调控机制研究进展进行综述。

胰腺癌；微RNA；G蛋白偶联受体

1 胰腺癌（pancreatic cancer，PC）的诊疗现状

PC属消化系统恶性肿瘤，具有早期临床症状较为隐匿、存活率低、病死率高等特点。90%的PC患者为胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）。PDAC侵袭性高，易扩散至周围淋巴结、肝脏及肺部等器官组织，约有50%的患者在初诊时已出现转移性病灶。研究表明，所有亚型PC临床分期患者的5年存活率均约为6%[1-2]。目前，PC的治疗方法主要包括外科手术、化学疗法和放射疗法。研究显示，可接受PC根治性切除术的患者不足20%，且患者还面临着转移和复发的风险[3]；其余患者受肿瘤局部侵润或转移影响只能接受放射治疗和化学治疗。

2 微RNA-222-3p和恶性肿瘤的相关性

微RNA（microRNA，miRNA）在肿瘤的发生、发展和转移过程中起重要作用。miRNA是长度为19～23个核苷酸组成的高度保守小型非编码RNA。miRNA与其靶信使RNA的3′-非翻译区碱基结合，通过降解或翻译影响相关基因的表达。越来越多的证据表明，miRNA在PC等多种肿瘤中发挥抑癌或致癌作用。miR-222-3p是miRNA家族成员之一。Liu等[4]研究证实，miR-222-3p在雌激素受体α阴性的子宫内膜癌患者中过表达，诱导G1期向S期转换，促进细胞增殖和侵袭，且miR-222-3p与肿瘤的分级、分期和淋巴转移密切相关，是子宫内膜癌靶向耐药的特征之一，通过下调雌激素受体α的表达促进子宫内膜癌的生长和侵润。Zhang等[5]研究发现，甲状腺乳头状癌中的miR-222-3p过表达，抑制细胞增殖。Wei等[6]研究发现，外泌体miR-222-3p的高水平与非小细胞肺癌的预后较差有关。miR-222-3p可与程序性死亡因子10的3′-非翻译区直接结合，抑制其翻译，体外抑制上皮性卵巢癌细胞的迁移，体内抑制上皮卵巢癌异种移植的肿瘤转移[7]。miR-222-3p通过靶向非小细胞肺癌中的P53上调凋亡因子，促进细胞增殖并抑制细胞凋亡[8]。对于未进行化学治疗和外科手术治疗的患者，利用微创方式从血清中分离出miR-222-3p，结合糖类抗原19-9检测方法，可显著提高PC诊断的敏感性和特异性[9]。

3 G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor，GPCR）与PC的相关性

GPCR是细胞信号相关受体的最大家族，约占人类基因组的3%，7次跨膜受体可调节多种生理学过程。越来越多的研究表明，GPCR与肿瘤相关，如GPR68在肿瘤中的表达水平增加，参与肿瘤的发生发展过程，其被认为是恶性肿瘤药物治疗的潜在靶点[10-11]。RNA测序数据显示，GPR68在147个肿瘤组织样本中的表达较165个正常胰腺组织样本中高10.5倍，男性和女性PDAC患者中GPR68的表达水平在肿瘤发展早期均增加[12]。研究还表明，敲降GPR68的表达可增强PDAC的细胞增殖，介导PDAC细胞和肿瘤相关成纤维细胞的相互作用，提示在PC中GPR68的表达发生了改变[13]。

4 自噬途径和PC的相关性

自噬是一种细胞质内容物通过双膜自噬小体传递至溶酶体进行降解的分解代谢过程，机体营养不足、低氧状态及其他各种胁迫条件会迅速促发自噬。多项研究证实，自噬途径的功能障碍与多种肿瘤相关，其可增强或预防肿瘤的发生。PDAC的特征之一是自噬途径的上调。在非小细胞肺癌小鼠模型中，自噬可导致线粒体功能障碍和脂质分解代谢异常[14]。Yang等[13]研究证实，自噬的抑制可降低PDAC的细胞增殖，促进DNA损伤和细胞凋亡。除了直接影响肿瘤细胞外，自噬抑制还可能通过调节肿瘤微环境而发挥抗肿瘤作用。此外，异常自噬与PC的细胞存活和细胞死亡有关。在PC细胞中，自噬缺陷与恶性肿瘤表型和不良预后相关。Fu等[15]研究认为，miR-138-5p的过表达可降低PC细胞中自噬标记的表达。研究发现，miR-138-5p通过靶向沉默信息调节因子1，抑制PC细胞的自噬，抑制肿瘤生长[16]。Liu等[17]研究发现，大肠癌中lncRNA GAS5靶向miR-222-3p，抑制大肠癌细胞迁移和侵袭，这与促进自噬相关。在肝细胞癌中，抑制miR-222-3p可促进细胞的增殖和自噬[18]。提示miR-222-3p在肿瘤细胞中对细胞增殖和迁移等的作用与自噬相关。

与肿瘤细胞代谢有关的信号传导途径的异常激活在肿瘤发生发展中起重要作用。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）在不同类型的肿瘤中被激活，蛋白激酶B可抑制结节性硬化症蛋白1/2基因而促进mTOR的激活，从而调节细胞的增殖、分化、凋亡等，并抑制自噬[19]。越来越多的证据证明，mTOR在多种肿瘤中的表达发生紊乱，其过表达和过度激活会导致肿瘤发展并产生耐药性。Utomo等[20]研究发现，PC中mTORd的抑制会诱导自噬，这与肿瘤细胞死亡相关。Liu等[21]发现，鸢尾素可通过一磷酸腺苷活化蛋白激酶-mTOR信号通路，从而抑制PC细胞的生长。非瑟酮可通过抑制mTOR信号通路，诱导前列腺癌自噬[22]；抑制mTOR信号通路通过负反馈调控其下游效应子HIF-1α的活性，从而改变PC肿瘤发生中的糖酵解代谢过程[23]。上述研究提示，mTOR信号通路在miRNA引起的肿瘤细胞增殖和自噬中发挥重作用；PC中，miR-222-3p导致的细胞增殖、迁移和自噬等也可能通过mTOR信号通路介导的自噬发挥作用。

5 小结与展望

综上所述，PC属消化系统恶性肿瘤，具有高死亡率和低存活率等显著特点。PC手术根治率低，加之化学疗法抵抗和靶向治疗的不确定性，迫切需要进一步了解PC的早期诊断、发病机制和进展有关的分子途径。既往研究发现，miR-222-3p和GPR68与PC的发生进展有密切关系，miR-222-3p可能通过靶向GPR68影响PC细胞的增殖、凋亡、迁移、侵袭和自噬，且与mTOR信号通路相关。可能是PC分子研究中的一个潜在治疗靶点，值得进一步深入研究。

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（2022–11–18）

（2023–10–10）

R735.9

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.30.028

上海市宝山区科学技术委员会医学卫生项目（21-E-55）

寇玉彬，电子信箱：koagrace1215@shutcm.edu.cn