余钰娟，毛德文，刘茵，周晓云

单味中药治疗自身免疫性肝炎的研究进展

余钰娟1，毛德文2，刘茵2，周晓云1

1.广西中医药大学研究生院，广西南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院肝病科一病区，广西南宁 530023

自身免疫性肝炎是由自身免疫反应介导的肝脏炎症疾病，激素免疫、抗炎等是其主要的治疗手段。西医治疗自身免疫性肝炎的不良反应较大，中医具有疗效显著、安全系数高等优点而受到学者的广泛关注。本文对单味中药治疗自身免疫性肝炎的研究进展进行综述，以期为其新药研发和临床组方用药提供思路。

自身免疫性肝炎；单味中药；发病机制

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）属肝脏自身免疫性炎症[1]。临床上以血清氨基转移酶水平上升、相关抗体阳性、高丙种球蛋白血症为其主要特征。肝细胞受损可直接影响天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶水平。现阶段，AIH治疗的常用药物包括糖皮质激素、硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）。服用上述两种药物存在一定的风险，AZA存在肝脏毒性，且部分患者会发生胃肠道不适等不良反应[2]；AZA具有导致早产、致畸风险，不推荐妊娠妇女使用[3]。AZA使用过程中，需密切监测患者的血常规指标，警惕骨髓抑制毒性。糖皮质激素易发生骨质疏松、库欣综合征等不良反应。临床实践表明，激素联合免疫抑制剂治疗AIH的疗效虽突出，但停药后其复发率较高。西医在治疗AIH时存在诸多不良反应且易复发，对患者的生活质量造成一定的影响。中医具有疗效显著、安全系数高等优点，而备受学者关注。本文对单味中草药治疗AIH的研究进展进行综述，为新药研发和应用提供理论依据。

1 AIH的发病机制

AIH是一种由机体免疫反应介导，以肝脏细胞损伤为病理基础，自身抗体阳性、高免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）血症和（或）高丙种球蛋白（γ-球蛋白）血症、肝脏细胞内出现界面性肝炎为特点的炎症疾病，其发病机制尚不明确。在自身免疫力和后天条件等诸多因素影响下，AIH患者自体调节T淋巴细胞功能被抑制，肝细胞抗原平衡失调，诱发机体自我免疫攻击，促使肝脏细胞炎症坏死[4-5]。

2 AIH的病因病机

在古代医药典籍中，AIH无明确病名。按其临床特性，可划分为“胁痛” “鼓胀” “黄疸”等类别。诸多医家采用“湿” “热” “毒” “瘀” “虚”五字阐释AIH的病机特点[6-8]。部分医家从肝脾论治本病，认为肝脾失调为其主要病因病机[9-10]。杨苏纳等[11]研究认为，立足于肝、脾、肾三脏，AIH早期多以肝郁脾虚证、肝胆湿热证、气滞血瘀证为主；中期则以肝肾二脏病变为重，以肝肾阴虚最为多见；后期则由于久病而累及脾阳，或脾阳衰弱时则累及肾阳，常发展成脾肾阳虚病。

3 单味中药在治疗AIH中的作用

3.1 健脾补益类

白术具有健脾燥湿利水、止汗安胎之功用。研究发现，白术内酯Ⅰ通过调控JAK激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导及转录激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）信号通路，抑制肝组织中JAK2和STAT3信使RNA（messenger RNA，mRNA）的表达，抑制JAK2、STAT3、磷酸化- STAT3/STAT3、磷酸化-JAK2/JAK2蛋白的表达，从而减轻免疫损伤肝细胞氧化和炎症损伤[12]。JAK/STAT信号通路与炎症、肿瘤等疾病相关，抑制JAK/STAT信号通路可减少相关炎症因子的表达，从而保护肝组织、改善肝功能。研究表明，白术中的多糖成分可刺激T淋巴细胞的活化，加强辅助性T细胞（helper T cell，Th细胞）中Th1和Th2型免疫反应，促进白细胞介素（interleukin，IL）-2、IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子-α等细胞因子的分泌；Th1、Th2是参与AIH免疫过程的经典Th细胞亚群，推测其是白术多糖调节免疫的机制之一[13-15]。

刺五加具有益气安神、补肾健脾之功用。刺五加具有多糖、苷等多种活性成份，其中刺五加多糖（acanthopanax senticosus polysaccharide，ASPS）是其主要活性成分之一。研究表明，ASPS可提高单核吞噬细胞机能，提高正常小鼠溶血素的半数溶血值，增强体液免疫[16]；ASPS还能抑制黏附作用因子、趋化作用因子水平，达到抗炎和调节自身免疫力的目的[17]。ASPS的主要受体是Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）4，其可促进巨噬细胞吞噬作用，调节免疫功效[18]。TLR4可将信息传导至细胞中，激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）等，从而促进炎症因子的释放[19]。高鹏等[20]研究发现，ASPS还可减少免疫抑制小鼠肝细胞损伤，降低Th22细胞占比。多项研究显示，AIH患者的Th22细胞数和血清IL-22水平与疾病进展和严重程度有关[21-22]。综上，ASPS控炎保肝作用机制与调控TLR4等信号通道、调整Th22细胞水平相关。

人参具有健脾益气、生津之功用。药物研究表明，人参皂甙（ginsenoside，GS）具有抗炎、抗氧化应激反应、激活类固醇受体、发挥谷胱甘肽还原酶样活力、调节机体免疫功能等作用[23]。时扣荣等[24]研究发现，GS和地塞米松对免疫相关肝损伤均具有保护作用。王国恩等[25]用参皂苷Rb1干预拘束应激合并脂多糖所引起的免疫性肝脏损害小鼠，推测人参皂苷Rb1可能通过调控沉默信息调节因子3介导的人类叉头框3的表达，改善受损细胞的氧化应激反应。人参皂苷AD-2还可抑制Ⅰ型胶原、基质金属蛋白酶抑制剂-1及基质金属蛋白酶-13的表达，减少细胞外基质沉积，减少炎症所引起的肝纤维化[26]。

3.2 疏肝理气类

柴胡具有解表退热、升举之阳之功用。柴胡皂苷（saikosaponin，SS）包括诸多亚型，其中SS d的活性最强[27]。陈浩等[28]研究认为，AIH与肝脏细胞内γ、IL-4、IL-5、IL-13和IL-17 mRNA的表达水平相关。Th17细胞增殖是AIH的主要发病因素，IL-17能通过肝细胞中MAPK信号通路诱导IL-6表达，进一步刺激Th17细胞，形成正反馈回路，加重炎症反应[29]。Leung等[30]研究发现，柴胡SS d可调控免疫损伤小鼠T淋巴细胞的转化传递作用，影响T细胞CD69和CD71表面抗体表达，抑制T细胞有丝分裂，达到免疫调节、抗炎的效果。郝健亨等[31]研究表明，SS d可调控T细胞受体传递途径，调节Th17细胞分化信号途径中IL-10、IL-17等基因的表达水平，减少炎症反应。

3.3 清热类

青蒿具有清虚火、除骨蒸之功用。青蒿素及其衍生物具有双向调节免疫之功效[32]。青蒿琥酯可纠正Con A诱导肝损伤中Th1/Th2的失衡状态，下调炎症因子水平，调控NF-κB信号通道中磷酸化p65和ⅠκBα相关蛋白的表达，减少ⅠκBα降解，保护肝细胞[33]。另有研究发现，青蒿琥酯还可调控正常动物脾脏和淋巴结中naïve CD4+T细胞活化和T细胞生长因子IL-2的形成[34]。

夏枯草具有清肝泻火、明目、散结消炎之功用。夏枯草可在不同程度减少AIH动物天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶含量，改善肝组织损害，减少促炎因子γ干扰素、IL-17A形成，提高抑炎活性因子转化生长因子-β的表达，调控细胞凋亡蛋白BAX、Caspase-3的表达，减少肝细胞损害，其作用呈剂量依赖性[35]。

3.4 活血通经类

姜黄具有破血行气，通经止痛之功用。其根茎可提取出天然多酚类成分姜黄素。机体固有巨噬细胞可分成经典活性巨噬细胞M1和替代活化巨噬细胞M2两种表型，二者均具有显著可塑性，巨噬细胞向M2极化，反之M1数量减少，M1/M2比例改变可增加抗炎细胞因子IL-10等的分泌，减轻细胞病理损伤[36]。刘妙华等[37]研究发现，姜黄素能提高免疫肝损伤小鼠中巨噬细胞M2含量，降低巨噬细胞M1水平，调整M1/M2比例，减缓炎症反应。葛巍等[38]在研究姜黄素治疗AIH潜在分子机制中发现，姜黄素应用位点多在细胞增殖、分化过程中，姜黄素可抑制微RNA-34a-5p、微RNA-34c-5p的表达水平，调控下游基因mRNA的表达，减少肝细胞损害，增强机体免疫应答，进而抑制AIH。

丹参具有祛瘀消肿、行血通经之功用。丹参酮ⅡA（tanshinoneⅡA，TanⅡA）是丹参主要提取物之一。研究发现，TanⅡA可刺激由Con A诱导的免疫性肝损伤小鼠组织中磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶B的表达，抑制促炎因子NF-κB的表达，提示TanⅡA可能通过调控磷脂酰肌醇3激酶-AKT信号通路改善AIH引起的肝脏炎症损害[39]。

4 小结与展望

细胞炎症反应和免疫紊乱贯穿AIH发病全过程。多项基础研究证实，部分植物中所含多糖、苷、黄酮等成分可通过不同机制作用于实验动物的免疫组织和器官，调控免疫细胞和免疫分子，发挥双向调控机体免疫的作用，为临床治疗免疫相关疾病提供新药研发思路[40]。未来可着重结合AIH的发病机制和中药机制开展多方位研究，发掘新型药物，促使疗效最大化，进而更好地指导临床治疗。

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（2022–12–14）

（2023–10–02）

R285.5

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.30.031

毛德文，电子信箱：mdwboshi2005@163.com