周 清 李 辛 刘 晖 常国营 徐 敏 王 剑 顾 松 王秀敏 译

1.福建省儿童医院（上海儿童医学中心福建医院） 福建医科大学妇儿临床医学院内分泌遗传代谢科（福建福州 350000）；2.上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心内分泌代谢科医学遗传科（上海 200127）；3.上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心普外科（上海 200127）；4.上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心遗传分子诊断科（上海 200127）

PIK3CA基因激活突变所导致的一系列发育障碍表型谱被统称为PIK3CA基因相关过度生长综合征群（PIK3CA-related overgrowth spectrum，PROS）。临床表现分型众多，各型分类见表1A。由于基因变异发生在受精卵形成后，临床表型为嵌合体，因此PIK3CA基因变异在外周血中的阳性检出率很低，通常需要非血液标本或通过组织活检来发现超低频嵌合体。PIK3CA基因激活变异的作用为促生长，变异导致的表型取决于基因变异发生的时间、组织细胞类型、变异细胞的分布以及变异的激活强度。

表1 PROS分类

嵌合体疾病在性质、范围、进展和临床表现的严重程度上差异很大。这些特征在临床上既存在显著多样性又存在重叠现象。鉴于此，全面、多学科参与的专家共识的制定是十分必要的。此外，由于PROS作为罕见疾病，患病家庭可能无法得到医疗专家对此类疾病多系统、多脏器受累等复杂问题的诊治。为了获得基于循证的PROS 管理和监测指南，来自英国、美国和西班牙的M-CM/MCAP 患者协会和社会支持团体发起并资助了这项国际协作。

1 诊断标准和命名

表1 B 中将PROS 分为广义的两大类：MCAP和非MCAP 的PROS。将PROS 患者分为这两类有助于在临床上根据归类采取相应的管理建议。针对PROS 的推荐意见适用于所有PROS 患者，针对MCAP的推荐意见只适用于MCAP患者。

2 基因检测

2.1 一般性讨论

使用高灵敏度的诊断方法检测受累组织的DNA是检测PIK3CA嵌合体的最佳方法。对于肾脏受累的PROS 患者亦可检测其尿液标本中的游离DNA。相较于肿瘤组织，PROS 患者的PIK3CA基因阳性检出率低，原因在于①PROS 的血管组织或新生血管没有肿瘤组织中多，游离DNA 携带变异的概率亦可能因临床表型而异；②通常采用ddPCR 而非二代测序检测，ddPCR 只能筛查5 个位点因此局限于筛查热点变异，且游离DNA 的基因变异丰度很低；③极低基因变异丰度（0.001%）的生物学意义很难解释。总体而言，作为非侵入性检测方法，其阳性检出率较低。

2.2 针对PROS的推荐意见

PROS不同分型之间存在广泛的表型重叠，不同组织和样本发生嵌合的程度不一，PROS基因检测建议概述见表2。

表2 PROS基因检测建议

2.3 针对MCAP的推荐意见

MCAP 患者的外周血或唾液样本也有可能检出致病性变异，通常外周血或唾液样本的嵌合比例很低，导致基因阳性检出率也较低。

2.4 针对非MCAP的PROS的推荐意见

对于PROS中病变组织呈高度局灶性分布的表型（如CLOVES，纤维脂肪组织过度增生），以及PIK3CA相关的肌肉过度生长和某些病变组织分布非常局限的表型，对其病变组织进行二代测序是最佳选择（如巨指/趾畸形切除术或减容手术的标本）。

3 产前和产后诊断

3.1 一般性讨论

虽然大多数的PROS患者在出生时或出生后不久出现症状，但也有产前检查发现中枢神经系统和或躯体过度生长的病例报道。在产前采用二代测序检测PIK3CA变异需考虑其通常为体细胞嵌合变异，这可能会导致基因阳性检出率低，因此难以为预后提供参考意见。

3.2 针对PROS的推荐意见

当产前检查发现胎儿存在巨脑畸形、纤维脂肪组织过度生长、胸腔积液或腹水时，应考虑PROS 作为一些导致胎儿过度生长疾病的鉴别诊断。

4 过度生长（颅面部、躯干、脊柱、四肢）

4.1 一般性讨论

PROS 患者过度生长的临床表现通常是先天的，表现为静态或逐渐进展的发展形式。临床可表现为以下广泛表型谱中的任意2项：脂肪、肌肉、神经、脑组织或骨骼的过度生长，血管畸形，表皮痣。也可表现为以下孤立表型中的任意2项：大片状淋巴管畸形，巨指/趾畸形，躯干脂肪组织过度生长，半侧巨脑畸形，表皮痣，脂溢性角化病或良性苔藓样角化病。

4.2 针对PROS的推荐意见

建议对所有PROS 患儿定期进行生长监测，重点评估双下肢是否对称。双下肢不等长可由非对称性单侧肢体过度生长引起或由髋关节发育不良/挛缩导致，建议转诊至骨科进一步评估。当身体出现局部组织快速过度生长时，需完善相关检查如病变组织容积测定、影像学检查以及必要时完善血管造影术。对于存在喂养困难尤其是累及中枢神经系统的PROS患者建议转诊至专科团队。

4.3 针对MCAP的推荐意见

MCAP 患者可能合并复杂的喂养困难，在监测体重的同时需考虑过度生长的组织对体重的影响。

4.4 针对非MCAP的PROS的推荐意见

在非MCAP 的PROS 患者中，局部组织的过度生长可能非常严重。通常祛除过度生长的脂肪组织采用抽脂术而非开放性手术切除，但对效果的评估仅是主观评价。有些患者术后会合并淋巴漏。此外，外科的减容手术亦是祛除局部组织过度生长的一种方法，但其有效性尚未得到证实。关于手术后可能再生及其生长速度仍存在诸多问题。

5 中枢神经系统过度生长或发育不良

5.1 一般性讨论

在PROS 患者中，中枢神经系统过度生长和发育不良的表型及其相关的等位基因存在异质性。

5.2 针对PROS的推荐意见

所有存在以下情况的PROS 患者需做头颅MRI评估：①枕额径增长过快；②中重度发育迟缓或智力低下；③癫痫；④面部或颅面部神经受累。建议所有PROS 患者在首次诊断时完善基线的头颅MRI 评估。由于静脉高压/充血或小脑扁桃体疝，所有伴有脑病变的PROS 患者都可能出现脑积水。PROS 危重症治疗建议见表3。

表3 PROS危重症治疗建议

5.3 针对MCAP的推荐意见

对于婴儿期的MCAP 患儿建议定期评估其神经发育情况，包括常规、定期测量枕额径以监测脑的生长速度。大多数MCAP 患儿出生时头围＞2SD 或位于正常范围上限（P96.0～P99.6），但在生后1～2年内可快速发展到头围＞2SD或更高。

MCAP 患儿出现进行性脑室扩张和脑积水通常为多因素所致，可能为阻塞性和交通性脑积水共同作用，尤其当患者出现小脑扁桃体疝伴后颅窝小脑过度生长时。

部分MCAP 患儿伴有皮质发育异常，外侧裂周区多小脑回（polymicrogyria,PMG）最常见。PMG通常会导致患儿发生发育迟缓/智力低下、癫痫和肌张力异常的风险增加。双侧PMG 尤其是外侧裂周区PMG 与口部运动功能减弱有关，导致喂养、吞咽和语言表达困难。

小脑扁桃体下疝畸形和脊髓空洞积水症是已知的MCAP 特征。MCAP 患儿的脊髓空洞症在未经治疗时可在2～3 年内快速进展并累及整个脊髓，也可能发生进行性小脑扁桃体疝和脑脊液流出道梗阻。当考虑可能存在小脑扁桃体下疝畸形时应及时完善头颅和脊柱MRI协诊。

5.4 针对非MCAP的PROS的推荐意见

对脊髓病变患儿的评估、管理和随访需多学科团队（神经内科、神经外科、血管外科和或介入放射科）依据具体情况进行个体化评估。对脊柱弯曲异常的患儿需要依据临床情况定期监测和影像评估。采用椎管超声明确脊髓病变对于2个月龄以上患儿的作用有限，因此对于病变累及躯干、存在脊髓栓系和脂肪脊髓脊膜膨出风险的患儿，建议其在婴儿期完善椎管超声检查仅仅作为筛查手段。

6 癫痫

6.1 一般性讨论

癫痫可能是合伴脑病变PROS 患儿的一个重要问题，合伴皮质发育畸形的PROS 患儿通常会出现严重的癫痫。据估计，在双侧皮质发育畸形的患儿中癫痫的发病率高达50%。癫痫发作对PROS 患儿认知功能的影响尚不明确，通常认为癫痫发病年龄越早（如婴儿期）、发作频率越高，其神经认知结果越差，但尚无专门针对PROS 患儿癫痫发作与神经认知相关性的研究报道。癫痫可发生于从新生儿期到成年期的各个年龄段，平均发病年龄尚未报道。

6.2 针对PROS的推荐意见

PROS 患儿的癫痫问题建议转诊儿童神经内科医师/癫痫专家。针对PROS 患儿的癫痫控制，目前尚缺乏证据以推荐最适合的抗癫痫药物或治疗方案，建议按照国际抗癫痫联盟制定的标准治疗指南。

7 神经系统发育

7.1 一般性讨论

PROS与一系列神经发育障碍有关，包括智力障碍、自闭症、语言交流障碍、注意力缺陷多动障碍、焦虑、其他行为问题和运动障碍。PROS 患儿的神经认知能力既可表现为正常，也可表现为轻度或重度智力低下。

7.2 针对PROS的推荐意见

神经发育评估对于合伴脑病变的PROS 患儿尤为重要。共识建议对所有PROS 患者和可能伴有脑病变的患者进行一次系统的神经心理评估，包括认知、语言沟通、社交、行为和运动能力的全面评估。这有助于明确患者神经发育的基线水平，并以此制订相应的治疗和随访计划。治疗计划应在标准化治疗基础上针对每个患者的神经发育情况提供个体化治疗。不伴脑病变的患者并不需要定期做神经心理评估。对于发育里程碑未达标的患儿应立即评估导致发育倒退的可治疗病因（如分流功能障碍或脊髓栓系）。对于精神运动发育迟缓或倒退的PROS患儿，其神经发育水平范围较广，可以按照其自身的学习曲线进行对比监测。

8 肿瘤易感性

8.1 一般性讨论

PROS过度生长的致病机制提示其发生肿瘤的风险可能增加。MCAP主要与体细胞嵌合PIK3CA致病性变异有关，其变异位点在肿瘤中并不常见，而非MCAP的PROS患者其变异位点是肿瘤的热点变异。迄今为止观察结果显示，基因确诊的PROS病例发生Wilms肿瘤的风险为1%～3.3%，低于Beckwith-Wiedemann综合征（BWS）发生肿瘤的风险。既往研究报道4例PROS患者发生肿瘤，包括白血病、前庭神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、脑膜瘤。此外，PROS最常发生的良性肿瘤是脂肪瘤，表现为多发但大小通常稳定。

8.2 针对PROS的推荐意见

需要进一步的队列研究来明确这类患者发生肿瘤的风险，目前尚缺乏定期监测肿瘤的依据。

9 内分泌系统病变

9.1 一般性讨论

少数PROS患者合并内分泌系统疾病，包括低血糖、生长激素（growth hormone，GH）缺乏和其他下丘脑-垂体轴功能障碍，可能与以下几种机制有关。

PIK3CA蛋白通过多种细胞表面激素介导信号转导，包括胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF-1）。因此PIK3CA致病性激活变异可能模拟类似胰岛素和或IGF-1 的作用。这类作用导致临床出现内分泌系统病变时，病变组织通常发生了较高水平的变异。

当发生模拟胰岛素的作用时，患者可表现为空腹低血糖伴血酮和游离脂肪酸降低，但肝糖原无改变，这与先天性高胰岛素血症类似，但不同在于PROS 患儿发生低血糖时其血中的胰岛素水平可低至无法检测。

由于GH-IGF-1 生长轴的负反馈调节是通过IGF-1对下丘脑和垂体的作用介导的，这些过度生长部位IGF-1信号的激活可能被机体感应为生长轴的过度激活，进而通过负反馈导致GH的分泌受到抑制。目前对于GH 缺乏的PROS 患者是否给予GH 替代治疗仍存在争议，因为即使部分组织已经存在GH作用增强的表现，但GH的缺乏又会增加发生低血糖的风险。

最后，PIK3CA激活变异可能通过一些非特异性的生长失调作用引起内分泌病变。可能通过影响胰岛细胞功能、干扰胰岛素分泌、或影响下丘脑和或垂体的神经元连接。因此，也有研究报道部分PROS 的婴儿患者在发生严重低血糖时能够检测出其血中的胰岛素水平。

9.2 针对PROS的推荐意见

偶发的严重低血糖需要紧急抢救，相应的预防措施取决于它是胰岛素依赖型还是非胰岛素依赖型，以及是否存在GH 缺乏或肾上腺功能减低。GH缺乏见于少数MCAP 和合伴脑病变的其他PROS 患者，这类患者发生应激性低血糖和/或出生后生长迟缓的风险增加，GH 替代治疗可能有效，但需谨慎使用。少数PROS 患者会发生垂体功能减退症，包括中枢性甲状腺功能减低、中枢性肾上腺功能减低和隐睾，有时也可发生中枢性性腺功能减低。PROS患者内分泌系统病变的筛查、诊断、治疗和随访建议见表4。

表4 内分泌病变：针对PROS的建议

9.3 针对非MCAP的PROS的推荐意见

目前仅在合并脑病变的PROS 患者中报道发生内分泌系统病变。虽然理论上，在胰岛素作用的外周组织如肝脏、肌肉或脂肪组织，PIK3CA的不适当激活会降低血糖，但临床上即使在那些局部肌肉和脂肪组织发生严重过度生长的患者中亦未见低血糖发生。

10 血管异常和血栓风险

10.1 一般性讨论

血管畸形作为PROS 比较常见的临床表现，可分布于表皮组织也可位于内脏组织。在最近的一项研究中报道其发生率高达59%。血管畸形包括：①皮肤毛细血管畸形，可能出现于面中线部位（如持续存在的鲑鱼红斑）也可分布于全身（包括大理石样改变的网状毛细血管畸形）；②静脉瘤/静脉曲张；③其他低流量的血管畸形（静脉、淋巴管）通常覆盖在躯干部位过度生长；④高流量的血管畸形（动静脉畸形，尤其是分布于脊髓/脊髓旁）。

PROS 患者发生深静脉血栓和/或肺动脉栓塞的风险增加，尤其是合并毛细血管-淋巴管-静脉畸形的患者，深静脉血栓和肺动脉栓塞的发生率分别高达17%和14%～22%（64%发生在手术后或硬化治疗后）。MCAP 患者可发生静脉血栓和硬脑膜静脉窦血流瘀滞。血栓的易感性可能为多因素所致，包括血管畸形导致的血流瘀滞、活动受限（手术或脱水后）引起的血流瘀滞、机体抗凝蛋白的减少以及PIK3CA变异对血管内皮细胞的影响。

10.2 针对PROS的推荐意见

PROS 患者血管畸形的治疗措施需要根据患者的首发症状、病变进展、受累组织部位和范围进行个体化治疗。超声检查可以诊断是否为血管病变并判别血流量的高低。建议首次诊断时根据临床表现完善相应的胸部、腹部、骨盆和四肢的MRI/A/V 检查，这些检查有助于发现深部组织病变，肢体的过度生长建议首选超声检查。

患侧的皮肤静脉畸形在先天性静脉畸形肢体肥大综合征（Klippel-Trenaunay syndrome，KTS）和其他类型PROS 患者中较常见，它与静脉高压和潜在致死性血栓栓塞事件的发生相关。目前对于这类罕见的血管异常的诊断和治疗研究有限，建议一旦明确存在整个深静脉系统病变时即启动治疗。

伴静脉畸形的PROS 患者可能从血液学评估和实验室检查中获益。目前尚缺乏针对PROS 患者发生血栓的特异性生物标志物。美国儿童血液肿瘤协会血管畸形小组建议在围手术期和硬化剂注射治疗前，将D-二聚体水平控制在正常上限的5 倍以内，并且在术前和术后采用至少2周的低分子肝素治疗。对于影像学明确发生深静脉血栓和肺动脉栓塞的患者应根据美国胸科医师协会的标准指南进行急性抗凝治疗。