黎学聪 王昭灿 刘 穗 牛向馨

(琼海市中医院,琼海,571400)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)致病原因主要是以大量暴露于有毒颗粒或气体中导致气道或肺泡异常所引起的持续呼吸道症状及气流受限为主要特征[1-2]。临床治疗稳定期COPD患者以减轻临床症状,改善肺功能为主,这对改善患者后期生命质量具有重大意义[3]。COPD在发生、发展过程中存在不同程度的气道重塑,可以加重气道高反应性及气道阻塞,进而导致肺功能进行性损害。沙美特罗替卡松吸入粉雾剂是平喘药,主要成分为沙美特罗和丙酸氟替卡松,其作为稳定期COPD的常用药物,具有支气管扩张和抗炎的作用,用于控制和预防支气管哮喘[4]。但长期服用西药可使患者产生耐药性,且有一定的不良反应。中医认为COPD归属“喘证”“肺胀”“咳嗽病”“痰饮病”等范畴,属于虚实夹杂的疾病,稳定期以正虚为主[5]。玉屏风散化裁是经典明方,主要由白术、黄芪、防风3种药物组成,具有益气、固表、止汗的功效[6]。现代药理学认为,玉屏风散化裁具有调节机体免疫功能、抗炎、抗氧化和抗纤维化的作用[7]。既往研究显示,玉屏风散化裁能改善COPD大鼠的气道功能、肺组织病理改变及炎症反应,说明玉屏风散化裁对治疗COPD具有一定疗效[8]。但目前尚无文献报道玉屏风散化裁联合沙美特罗替卡松雾化吸入对稳定期COPD患者的治疗效果,本研究将2种药物联合应用于稳定期COPD患者,分析其对肺功能、气道重塑的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年3月至2021年7月琼海市中医院收治的稳定期COPD患者86例作为研究对象。采用简单随机化随机分为对照组和观察组,每组43例。对照组中男23例,女20例;年龄41～70岁,平均年龄(52.56±5.06)岁,体质量指数(Body Mass Index,BMI)18～26 kg/m2,平均BMI(21.76±2.38)kg/m2,病程:1～9年,平均病程(4.63±1.12)年,基础疾病:糖尿病18例,冠心病12例,高血压13例。肺功能分级:Ⅰ级24例,Ⅱ级17例,Ⅲ级2例。观察组中男28例,女15例,年龄41～70岁,平均年龄(55.47±5.13)岁,BMI 18～25 kg/m2,平均BMI(21.91±2.14)kg/m2,病程:1～8年,平均病程(4.46±1.01)年,基础疾病:糖尿病20例,冠心病13例,高血压10例。肺功能分级:Ⅰ级22例,Ⅱ级16例,Ⅲ级5例。2组患者的一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经琼海市中医院伦理委员会批准(伦理审批号:K-202012)。

1.2 诊断标准 西医诊断标准:入组患者符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中的稳定期COPD诊断标准[9],临床症状:慢性咳嗽(咳嗽时间超过2年,每年发作时间>3个月,以间歇性咳嗽、干咳,或复发性喘息为主)、咳痰和(或)呼吸困难等。中医诊断标准:入组患者符合《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准》[10]“肺胀”的诊断及肺肾气虚型辨证标准,症见:喘息,气短,动则加重,神疲,乏力,腰膝酸软,恶风,自汗,易感冒,面目浮肿,胸闷,耳鸣,夜尿多,咳而遗溺,舌质淡胖、苔白有齿痕,脉细、沉。

1.3 纳入标准 稳定期COPD患者均符合中医和西医诊断标准;对本研究中所用药物无过敏禁忌证患者;符合肺肾气虚型中医辨证分型标准;患者处于稳定期,临床中医证候较稳定或轻微。

1.4 排除标准 恶性肿瘤患者;急慢性感染患者;肺间质纤维化、肺肿瘤、肺结核等其他肺部疾病患者;自身免疫性疾病患者;孕产妇患者;精神或语言障碍患者;呼吸衰竭及支气管哮喘疾病等患者;重要脏器功能障碍患者。

1.5 脱落与剔除标准 依从性较差,无法配合治疗患者;中途退出治疗患者。

1.6 治疗方法 所有稳定期COPD患者入组时均给予常规戒烟、预防呼吸道感染、止咳平喘等基础治疗。对照组患者给予沙美特罗替卡松雾化吸入粉雾剂(法国Glaxo Wellcome Production;批准文号:注册证号H20150325)治疗,1吸/次,2次/d。观察组在对照组基础上联合玉屏风散化裁治疗,玉屏风散化裁由生黄芪20 g,淮山药20 g,熟地黄15 g,山茱萸、炒白术、枸杞子、菟丝子、当归、防风、丹参、桔梗各10 g,鹿角胶6 g,炙甘草3 g。先用凉水泡10～20 min,然后放到小砂锅里面熬,等水滚起来后再煮10～20 min。每日1剂,早晚分2次服用。沙美特罗替卡松雾化吸入治疗步骤同对照组。所有稳定期COPD患者均连续治疗12周。

1.7 观察指标 1)比较观察组和对照组稳定期COPD患者临床治疗效果。2)比较观察组和对照组稳定期COPD患者治疗前后中医证候积分。采用中医证候量表评估患者治疗前后咳嗽、咳痰、气促、喘息气急等证候。各项证候按照严重程度由无到重一次为0分、2分、4分、6分,总评分越高则代表患者各中医证候越严重[12]。3)比较观察组和对照组稳定期COPD患者治疗前后T细胞亚群。采集患者治疗前后外周血5 mL,采用NovoCyte 2060R型流式细胞仪(上海寰熙医疗器械有限公司,型号:69526)检测患者外周血CD4+、CD3+、CD8+水平和CD4+/CD8+比值。4)比较观察组和对照组稳定期COPD患者治疗前后血清炎症介质。患者治疗前以及治疗后,采集静脉血5 mL,离心(1 000×g)分离取上清液,采用酶联免疫吸附试验法(武汉菲恩生物科技有限公司,批号:AQ-H0201)检测血清白细胞介素-6(Interleukin,IL-6),采用免疫比浊测定法(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司,批号:210033)检测C反应蛋白(C-reactive Protein,CRP),采用免疫发光测定法(南京诺尔曼生物技术有限公司,批号:YKW-11249)检测降钙素原(Procalcitonin,PCT)。5)比较观察组和对照组稳定期COPD患者治疗前后肺功能指标。采用HI-101型肺功能检测仪(上海涵飞医疗器械有限公司,型号:hy-1056)检测患者治疗前后呼气流量峰值(Peak Expiratory Flow,PEF)、第1秒用力呼气容积(Forced Expiratory Volume in the First Second,FEV1)、用力肺活量(Forced Vital Capacity,FVC)、FEV1/FVC。6)比较观察组和对照组稳定期COPD患者治疗前后气道重塑相关指标水平。患者治疗前以及治疗后,采集静脉血5 mL,离心(1 000×g)分离取上清液,采用酶联免疫吸附试验法检测血清基质金属蛋白酶-2(Matrix Metalloproteinase-2,MMP-2)、MMP-3、MMP-9、基质金属蛋白酶抑制剂(Tissue Inhibitor of Metalloproteinase,TIMP)1、TIMP2指标水平。7)比较观察组和对照组稳定期COPD患者治疗前后气道壁厚度、气道内外径、气道腔面积。患者行肺功能检查1～2 d后,采用高分辨率CT扫描胸部,测量气道内直径、气道外直径、气道壁厚度气道腔面积。8)观察稳定期COPD患者在治疗期间发生的不良反应,如恶心呕吐、腹泻和口腔溃疡等情况。

1.8 疗效判定标准 显效:患者咳嗽、咳痰等相关临床症基本消失,肺功能基本恢复正常。有效:患者咳嗽、咳痰等相关临床症明显得到改善,活动后偶有咳嗽。无效:患者咳嗽、咳痰等相关临床症无任何改善[11]。显效率和有效率之和即为总有效率。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 2组患者治疗后,观察组稳定期COPD患者总有效率明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效[例(%)]

2.2 2组患者治疗前后中医证候积分比较 治疗前,观察组和对照组稳定期COPD患者中医证候积分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。观察组和对照组稳定期COPD患者治疗后,咳嗽、咳痰、气促、喘息气急及总积分明显降低,差异有统计学意义(P<0.05);且观察组稳定期COPD患者治疗后,咳嗽、咳痰、气促、喘息气急及总积分明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后中医证候积分分)

2.3 2组患者治疗前后T细胞亚群比较 观察组和对照组稳定期COPD患者治疗前,T细胞亚群(CD4+、CD3+、CD8+、CD4+/CD8+)比较,差异无统计学意义(P>0.05)。观察组和对照组稳定期COPD患者治疗后,CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平上升,CD8+水平下降,差异有统计学意义(P<0.05);且观察组稳定期COPD患者治疗后,CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平高于对照组,CD8+水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后T细胞亚群

2.4 2组患者治疗前后血清炎症介质水平比较 观察组和对照组稳定期COPD患者治疗前,血清炎症介质水平(IL-6、PCT和CRP)比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组患者血清IL-6、PCT和CRP水平均下降,且观察组血清IL-6、PCT和CRP水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后血清炎症介质水平

2.5 2组患者治疗前后肺功能指标水平比较 观察组和对照组稳定期COPD患者治疗前,肺功能指标(FEV1、FVC和FEV1/FVC)比较,差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后,肺功能指标水平均升高,差异有统计学意义(P<0.05);且观察组稳定期COPD患者治疗后,肺功能指标水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者治疗前后肺功能指标水平比较

2.6 2组患者治疗前后气道重塑相关指标水平比较 治疗前,观察组和对照组稳定期COPD患者血清气道重塑相关指标(MMP-2、MMP-3、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2)比较,差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后,血清MMP-2、MMP-3、MMP-9水平下降,TIMP-1和TIMP-2水平升高,差异有统计学意义(P<0.05);且观察组稳定期COPD患者治疗后,血清MMP-2、MMP-3、MMP-9水平低于对照组,TIMP-1和TIMP-2水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组患者治疗前后气道重塑相关指标水平比较

2.7 2组患者治疗前后气道重塑指标比较 治疗前,2组患者气道重塑指标比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组气道内直径增加,气道壁厚度和气道腔面积减小;且观察组气道内直径大于对照组,气道壁厚度和气道腔面积小于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者气道外直径治疗前后,差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 2组患者治疗前后气道重塑指标

2.8 2组患者治疗期间不良反应发生情况比较 观察组和对照组稳定期COPD总不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表8。

表8 2组患者不良反应发生情况[例(%)]

3 讨论

COPD是一类严重影响人类健康的慢性呼吸疾病,以持续气流受限为特征,而稳定期COPD指患者咳嗽、咳痰、气短等症状稳定或症状轻微[13-14]。中医学认为COPD基础病机为外邪反复侵袭,气道受损,肃降失常;久则肺脾肾之气虚衰,气虚痰生血瘀,终致心气不足,心阳虚损而喘脱,危及生命[15]。其治疗讲究辨证施治,标本兼治,从整体观念上制定合适的治疗方案。本研究发现观察组稳定期COPD患者经玉屏风散化裁联合沙美特罗替卡松雾化吸入治疗后临床总有效率明显高于单独采用沙美特罗替卡松雾化吸入治疗稳定期COPD患者总有效率,说明采用玉屏风散化裁联合沙美特罗替卡松雾化吸入治疗稳定期COPD患者可提高治疗效果。

本研究还发现,COPD患者经玉屏风散化裁联合沙美特罗替卡松雾化吸入治疗后,咳嗽、咳痰、气促、喘息气急等中医证候评分均明显低于单独采用沙美特罗替卡松雾化吸入治疗患者,说明玉屏风散化裁联合沙美特罗替卡松雾化吸入治疗稳定期COPD患者可有效改善患者中医证候。本研究中,COPD患者经玉屏风散化裁联合沙美特罗替卡松雾化吸入治疗后,CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平高于单独采用沙美特罗替卡松雾化吸入治疗患者,CD8+水平低于单独采用沙美特罗替卡松雾化吸入治疗患者。T淋巴细胞亚群是维持机体正常免疫功能的重要治疗,既往研究显示,玉屏风颗粒联合沙美特罗替卡松粉雾化吸入治疗能改善急性发作期哮喘患儿免疫功能,与本研究结果相似[16]。本研究结果说明,玉屏风散化裁联合沙美特罗替卡松雾化吸入治疗稳定期COPD患者可改善机体免疫功能。本研究发现,治疗后,观察组血清IL-6、PCT和CRP水平低于对照组,提示治疗后,2组患者血清IL-6、PCT和CRP水平均下降,且观察组血清IL-6、PCT和CRP水平低于对照组可有效减轻炎症反应。PCT能反映出机体炎症反应程度,助于诊断细菌感染导致的下呼吸道疾病,CRP是一种急性时相蛋白,对中性粒细胞功能有增强作用,其含量异常增加会抑制超氧化物产生,可作为判断COPD炎症指标,IL-6是炎症介质网络的关键成分,IL-6产生后诱导产生CRP和PCT。

本研究中,COPD患者经玉屏风散化裁联合沙美特罗替卡松雾化吸入治疗后,FEV1、FVC和FEV1/FVC水平均明显高于单独采用沙美特罗替卡松雾化吸入治疗患者。既往研究显示,COPD稳定期患者经玉屏风散化裁合补肺汤加减治疗后,肺功能得到明显的改善,这与本研究结果相似[17]。本研究结果说明玉屏风散化裁联合沙美特罗替卡松雾化吸入治疗稳定期COPD患者可改善机体肺功能。本研究中,稳定期COPD患者经玉屏风散化裁联合沙美特罗替卡松雾化吸入治疗后,血清MMP-2、MMP-3、MMP-9水平明显低于单独采用沙美特罗替卡松雾化吸入治疗患者,TIMP-1和TIMP-2水平明显高于单独采用沙美特罗替卡松雾化吸入治疗患者。气道重塑是指哮喘患者气道结构发生的一系列结构改变,包括上皮损伤,基底膜厚度增加,气道平滑肌增厚,杯状细胞化生,与气道血管和淋巴管的增生[18-19]。TIMP-1与MMP-9是调节细胞外基质降解合成重要酶类,TIMP-1能特异性抑制MMP-9的活性,促进成纤维细胞增殖及胶原合成,导致胶原在肺泡壁的过度沉积,参与气道炎症损伤以及血管重建等生理病理过程。目前认为TIMP-1水平高低反映了气道修复过程,是气道重塑的标志。TIMP-1与MMP-9之间的动态平衡维持着细胞外基质的合成和降解过程,当二者间的平衡被破坏,细胞外基质的代谢出现障碍,胶原沉积和气道重塑逐步形成,其水平变化在COPD气道重塑过程中扮演重要角色。既往研究显示,玉屏风散化裁合六君子汤治疗COPD可有效抑制气道重塑[20],这与本研究结果基本一致。肺肾气虚型COPD患者病变在肺,累及肾脏,肾气亏损,属于本虚标实之症,中医治疗讲究本虚标实之症。玉屏风散化裁最早记载于《丹溪心法》,方中黄芪升阳举陷、补中益气的功效;白术健脾益气;防风祛风解表;山药是滋补脾胃的食物,具有益肾气,健脾胃的作用。方中各中药共同使用发挥祛湿、化痰、止咳、健脾补气等功效[21-22]。既往有研究显示,黄芪和白术联合应用可减缓COPD大鼠气道重塑作用[23],这与本研究结相似。本研究结果显示,玉屏风散化裁联合沙美特罗替卡松雾化吸入治疗稳定期COPD患者可调节MMP-9、TIMP-1水平,影响细胞外基质的代谢过程,进而有效抑制蛋白酶激活所导致气道重塑。此外,我们还发现观察组气道内直径大于对照组,气道壁厚度和气道腔面积小于对照组。高分辨率CT比传统CT具有更高的分辨率并可显示气道狭窄的部位、大小及分布,参用骨算法进行图像重建后可以显示直径1.5～2.0 mm的气道,近年被广泛应用于慢性气道炎症疾病气道重塑的评价[24]。该研究结果在影像学方面进一步证实玉屏风散化裁联合沙美特罗替卡松雾化吸入治疗稳定期COPD患者可有效改善气道重塑。本研究发现观察组和对照组稳定期COPD总不良反应发生率比较,差异无统计学意义,说明玉屏风散化裁联合沙美特罗替卡松雾化吸入治疗稳定期COPD患者并不会增加不良反应发生。

综上所述,玉屏风散化裁联合沙美特罗替卡松雾化吸入治疗稳定期COPD患者可明显提高临床疗效,增强机体免疫功能,有效提高患者肺功能,抑制气道重塑作用,且不会增加不良反应发生风险,值得临床推广应用。尽管本研究可为临床治疗COPD患者提供科学依据,但仍存在一定的局限性:样本量较小,且对于其长期疗效未深入分析,今后需要扩大样本联合多家研究中心进行长期随访研究。

利益冲突声明:所有作者均未无任何利益冲突。