陈宇阳 赵恒侠 张靖悦 连李荣 李惠林 刘德亮 楚淑芳

(1 广州中医药大学第四临床医学院,深圳,518000; 2 深圳市中医院,深圳,518000)

2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)是胰岛素分泌不足和(或)胰岛素抵抗引起的以高血糖和脂质代谢为主要特征的改变[1-2]。长期高血糖状态是致使患者出现微血管和大血管病变以及神经病变的重要原因之一,同时也会导致患者死亡或残疾[3-4]。2015年全球糖尿病的患者总数达到4.15亿,而我国糖尿病的患者数也已达1亿之多[5]。如何减缓、减少糖尿病的发生与发展已然成为世界医疗领域一个非常重要的课题。二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物,但如果控制血糖效果未达到预期水平,则需要联用第2种甚至多种降糖西药,例如磺酰脲类、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶4(Dipeptidyl Peptidase-4,DPP-4)抑制药、α-糖苷酶抑制药、胰高血糖素样肽-1(Glucagon Like Peptide-1,GLP-1)受体激动药、钠-葡萄糖共转运蛋白2(Sodium Glucose Cotransporter 2,SGLT2)抑制药[6-7]。尽管可供选择的降糖药较多,但胃肠道反应、低血糖、体质量增加等不良反应一定程度上限制了它们在临床的推广及应用。中医学认为,糖尿病属于“消渴”范畴,本质为阴虚内热,大量的临床随机对照试验及荟萃分析显示,在口服降糖药的基础上联用中成药能有效改善血糖情况,提高总有效率,且不良反应较少,临床已广泛应用[8-108]。但目前用于治疗糖尿病的中成药种类繁多,各有优势,在面对糖尿病患者时,临床医师想更精准地选择最优的中成药仍有一定的困难。因此,本研究以7种临床总结及《糖尿病中医防治指南》推荐的常用中成药分别联合常用口服降糖西药(二甲双胍、达格列净、西格列汀、格列齐特、阿卡波糖、吡格列酮)治疗T2DM患者的文献作为研究对象[109],应用贝叶斯网状Meta分析,通过整合直接及间接比较的结果,对纳入的中成药进行对比排序,选出不同情况下排序最优的中成药,以期为其临床应用提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database,CCD)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine,CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library中,关于六味地黄丸、滋肾降糖丸、津力达、消渴丸、芪药消渴胶囊、参芪降糖颗粒、消渴康分别联用口服降糖药(二甲双胍、格列齐特、达格列净、阿卡波糖、吡格列酮、西格列汀)对比单纯口服降糖西药治疗2型糖尿病的随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT),文献时间范围为建库至2020年12月23日。CNKI检索式:(SU=2型糖尿病OR SU=糖尿病2型OR SU=二型糖尿病OR SU=第二型糖尿病)AND(SU=参芪降糖颗粒OR SU=消渴丸OR SU=六味地黄丸OR SU=滋肾降糖丸OR SU=消渴康OR SU=芪药消渴胶囊OR SU=津力达)AND(SU=二甲双胍OR SU=西格列汀OR SU=阿卡波糖OR SU=格列齐特OR SU=达格列净OR SU=吡格列酮)。PUBMED检索式:(((((((Sitagliptin)OR(metformin))OR(acarbose))OR(gliclazide))OR(Dapagliflozin))OR(pioglitazone))AND(((((((SHENQIJIANGTANG)OR(ZISHENJIANGTANG))OR(XIAOKEWAN))OR(LIUWEIDIHUANGWAN))OR(XIAOKEKANG))OR(QIYAOXIAOKE))OR(JINLIDA)))AND((((((diabetes mellitus type 2)OR(type 2 diabetes))OR(type 2 diabetes mellitus))OR(type 2 diabetic))OR(type ii diabetes))OR(type ii diabetes mellitus))。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 治疗2型糖尿病的RCT。

1.2.2 研究对象 1)西医诊断:符合世界卫生组织(1980年、1985年、1999年)或美国糖尿病协会等制定的2型糖尿病的诊断标准;中医诊断:符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》[110]标准;符合中医、西医诊断标准之一即可。2)患者年龄、性别不限。至少存在中成药+口服降糖药观察组以及单纯口服降糖药观察组,或中成药+口服降糖西药观察组以及口服降糖西药+安慰剂观察组,并且2组的基础对症支持治疗方案相同,基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2.3 干预措施 观察组分别采用六味地黄丸、滋肾降糖丸、芪药消渴胶囊、消渴丸、消渴康津力达、参芪降糖颗粒联用口服降糖西药(二甲双胍、阿卡波糖、格列齐特、吡格列酮、达格列净、西格列汀);对照组采用口服降糖药(同观察组)。主要结局指标:糖化血红蛋白(Glycosylated Hemoglobin,GHb)、空腹血糖(Fasting Blood Glucose,FBG)、餐后血糖(Postprandial Blood Glucose,PBG)

1.3 排除标准 观察组干预措施不一致,如中药合并运用针灸等;研究对象中包括妊娠期、哺乳期妇女及重大内科疾病患者;上述结局指标无一可提取的研究;重复发表的文献。

1.4 质量评价标准 由2位研究员分别单独将检索结果导入NoteExpress软件,经软件查重后,通过阅读文献的标题及摘要并按照纳入及排除标准进行筛选,再对筛得的文献进行全文阅读复筛,最终得到纳入文献,若其中有产生分歧之处,则由第3位研究员介入共同讨论后裁决。再利用Excel对筛得的文献资料进行数据提取,提取的内容包括:纳入研究的标题、发表日期、第一作者,入组患者的数量及年龄性别、分组方式及盲法设置、治疗方案、结局指标等,然后利用Cochrane 5.1官方手册推荐的偏倚风险评估工具对最终所纳入的文献进行质量评估,评估的内容包括:1)随机方式及分配隐藏情况;2)对研究员及患者设盲情况;3)对结局测量者设盲情况;4)结果数据完整性;5)选择性报道情况;6)其他偏倚风险如药企资金支持等。每一项的评估等级分为:低风险、高风险及不清楚,最终结果利用RevMan 5.1软件制作风险评估图。

1.5 统计方法 采用RevMan 5.1软件进行直接Meta分析。采用频率学进行网状Meta分析,运用STATA 15.0、GeMTC软件进行统计分析和绘制网络关系图。计量资料采用均方差(Mean Difference,MD),各效应量均以其95%置信区间(Confidence Interval,CI)表示。使用经过校正的漏斗图比较研究间的小样本效应,评价纳入文献的发表偏倚。并采用χ2检验结合I2判断异质性大小,I2≤50%表示研究间异质性较小,可以进行对比研究,I2>50%则表示研究间异质性较大,进一步行敏感性分析;贝叶斯网状Meta分析中同样采用MD及95%CI表示结局效应值,对于可生成Node Split节点的研究,先利用Node Split模型对比直接比较与间接比较的一致性,P>0.05表示一致性良好,采用Consistency模型进行分析,反之则采用Inconsistency模型;对于未生成Node Split节点的研究则先采用Consistency模型进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过各数据库检索获得810项研究,最终纳入101项,均为中文文献,其中确诊糖尿病患者10 081例。具体文献筛选流程见图1。其中,六味地黄丸组(六味地黄丸联合口服降糖西药,下同)32项研究,津力达组(津力达联合口服降糖西药,下同)22项研究,消渴丸组(消渴丸联合口服降糖西药,下同)18项研究,参芪降糖颗粒组(参芪降糖颗粒联合口服降糖西药,下同)18项研究,消渴康组(消渴康联合口服降糖西药,下同)9项研究,芪药消渴胶囊组(芪药消渴胶囊联合口服降糖西药,下同)1项研究,滋肾降糖丸组(滋肾降糖丸联合口服降糖西药,下同)1项研究。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究表 共纳入101项研究10 081例患者。患者年龄35～80岁,以50～60岁为常见;病程1～10年,以3～7年为常见;疗程1～3个月,以2～3个月为常见。所纳入研究均为双臂研究。结局指标方面,101项研究均报道了FBG、PBG、HbA1c。纳入研究基本特征见表1。101项研究中有32项研究[11-13,15-18,21,24,26,28,30,33,35,40,46,49,54,56,58-60,63,69-70,75,80-81,87,93,95-96]应用了随机数字表法/计算机随机产生数字法/抛硬币/掷骰子方法进行分组,24项研究[20,22-23,29,34,37,39,41,47,62,65,71,73,77,79,83,85,88-89,92,97-98,104,107]采用了住院登记号/末尾数字奇偶数/根据患者干预措施进行分组,45项研究[14,19,25,27,31-32,36,38,42-45,48,50-53,55,57,61,64,66-68,72,74,76,78,82,84,86,90-91,94,99-106,108-110]仅提及随机字样。所纳入研究均未提及是否进行分配隐藏。数据完整性良好,2项研究[36,110]报告了退出或失访病例。所纳入研究均未进行注册,无法获取研究方案,因此无法判断是否存在选择性报告。4项研究[10,14-15,18]中数据明显基线不平衡。所有研究结局均报道完整。偏倚风险评估见图2。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 总有效率的Meta分析 治疗空腹血糖的比较中,六味地黄丸组、消渴康组、消渴丸组、滋肾降糖丸组、参芪降糖颗粒组、芪药消渴胶囊组及津力达组均优于单纯口服降糖西药观察组或口服降糖西药联合安慰剂观察组,其中六味地黄丸组、消渴丸组、津力达组、参芪降糖颗粒组的I2均>50%,通过敏感性分析显示:六味地黄丸组的异质性主要来自于张军[66]、张璟宏等[64]、李清叶等[63]、耿丽苹和赵志英[91]和谭喜云[80]的研究;消渴丸组的异质性主要来自于王容[47]的研究;津力达组的异质性主要来自于吴美娟[54]、赵进东等[55]的研究;参芪降糖颗粒组的异质性主要来自于张粉红[16]的研究。治疗餐后血糖的比较中,六味地黄丸组、消渴丸组、津力达组、参芪降糖颗粒组、消渴康组的I2均>50%,通过敏感性分析显示:六味地黄丸组的异质性主要来自于尹慧丝和李品[85]、耿丽苹和赵志英[91]的研究;消渴丸组的异质性主要来自于赵敏和叶丹宁[100]的研究;参芪降糖颗粒组的异质性来自于主要余玖霞[24]、巫藤勇等[29]的研究;津力达组的异质性主要来自于吴美娟[54]、国晓娉[35]、艾为民等[105]的而研究;消渴康组的异质性主要来自于张磊和洪兵[95]的研究。治疗糖化血红蛋白的比较中,六味地黄丸组、消渴丸组、津力达组、参芪降糖颗粒组、消渴康组的I2均>50%,通过敏感性分析显示:六味地黄丸组的异质性主要来自于陈伟斌等[61]的研究;消渴丸组的异质性主要来自于秦蕊[101]的研究;参芪降糖颗粒组的异质性来自于主要李红君等[20]的研究;津力达组的异质性主要来自于肖伟[45]、艾为民等[105]的研究;消渴康组的异质性主要来自于唐冰霜[38]的研究。剔除异质性来源后,对剩余结果进行Meta分析,原本结局方向未改变,提示结果较为稳健。总体显示六味地黄丸组、消渴丸组、参芪降糖颗粒组、津力达组、消渴康组治疗空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白均较单用口服降糖西药或口服降糖药联用安慰剂效果好。以上组间差异均有统计学意义(均P<0.05),其他组间差异无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

2.4 网状Meta分析

2.4.1 证据网络 纳入的研究均为双臂研究,101项研究总臂数为202。共形成8个节点。所有节点围绕口服降糖药节点形成星形结构,其中口服降糖药节点最大,表示该观察组数量最多,节点间有连线表示有直接研究,六味地黄丸+口服降糖西药与口服降糖西药节点间连线最粗,表示此2组间直接比较数量最多。见图3。

2.4.2 空腹血糖的比较 纳入101项研究全部报告了空腹血糖。由于纳入研究未形成闭合环,故未生成Node Split节点,故不适用Node Split模型,且Inconsistency Factors 95%CI亦无法生成。参芪降糖颗粒组、滋肾降糖丸组、消渴康组、消渴丸组、六味地黄丸组、芪药消渴胶囊组、津力达组均优于单用口服降糖西药组。通过排序概率表评估从优到劣的排序为:参芪降糖颗粒组>滋肾降糖丸组>消渴康组>消渴丸组>六味地黄丸组>芪药消渴胶囊组>津力达组。见表3,图4。

表3 空腹血糖的网状Meta分析[MD(95%CI)]

图4 空腹血糖排序注:JLD为津力达组;KFJTY为单用口服降糖西药组;LWDHW为六味地黄丸组;QYXK为芪药消渴胶囊组;SQJT:参芪降糖颗粒组;XKK为消渴康组;XKW为消渴丸组;ZSJT为资肾降糖丸组

2.4.3 餐后血糖比较 纳入101项研究全部报告了餐后血糖。由于纳入研究未形成闭合环,故未生成Node Split节点,故不适用Node Split模型,且Inconsistency Factors 95%CI亦无法生成。所有研究比较间差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表4。通过排序概率表评估从优到劣的排序为:参芪降糖颗粒组>消渴康组>六味地黄丸组>津力达组>芪药消渴胶囊组>滋肾降糖丸组>单用口服降糖西药组>消渴丸组。见图5。

表4 餐后血糖的网状Meta分析[MD(95%CI)]

图5 餐后血糖率排序注:JLD为津力达组;KFJTY为单用口服降糖西药组;LWDHW为六味地黄丸组;QYXK为芪药消渴胶囊组;SQJT:参芪降糖颗粒组;XKK为消渴康组;XKW为消渴丸组;ZSJT为资肾降糖丸组

2.4.4 糖化血红蛋白的较 纳入101项研究全部报告了糖化血红蛋白。由于纳入研究未形成闭合环,故未生成Node Split节点,故不适用Node Split模型,且Inconsistency Factors 95%CI亦无法生成。所有研究比较间差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表5。通过排序概率表评估从优到劣的排序为:消渴丸组>六味地黄丸组>滋肾降糖丸组>消渴康组>津力达组>芪药消渴胶囊组>单用口服降糖西药组>参芪降糖颗粒组。见图6。

表5 糖化血红蛋白的网状Meta分析[MD(95%CI)]

2.4.5 小样本效应检测 结果显示在X=0的垂直线两侧的文献分布不太对称,提示存在一定的发表偏倚。见图7～9。

图7 空腹血糖漏斗图

图8 餐后血糖漏斗图

图9 糖化血红蛋白漏斗图

3 讨论

中医学认为糖尿病属“消渴病”范畴,总属先天不足,后天失养,肝肾阴虚所致内热是其关键病机。故中医学治疗消渴病的治则主要为:养阴清热为法。

消渴丸是由黄芪、五味子、山药、天花粉、地黄、葛根、玉米须7味中药与西药格列本脲组成。从中医角度上看,消渴丸具有益气生津、滋补肾阴等功效;从西医的角度来看,消渴丸中定量的格列本脲有强效降血糖作用,从而达到减轻糖毒性,保护胰岛功能,改善患者疲倦、口干多饮等症状的目的[111];津力达颗粒组方配伍由人参、苍术、茯苓、葛根等17味中药组成,全方具有益脾气、养脾阴、畅脾气、温脾阳、泄脾阳,通脉络的配伍特点。其具有改善胰岛素抵抗、降糖调脂、抗氧化应激、调节脂肪因子、抗炎、调控自噬、改善胰岛微循环等作用[112];参芪降糖颗粒是由人参、五味子、黄芪、地黄、麦冬、山药、覆盆子等11味中药组成,具有补肾健脾、滋阴填髓的功效。参芪降糖颗粒广泛应用于2型糖尿病及其并发症的治疗,不仅可以改善胰岛素抵抗,增强细胞对胰岛素敏感性,恢复和保护胰岛B细胞功能,而且可以改善糖脂代谢与心功能,调节细胞因子与炎症介质,改善神经传导功能和认知功能等[113];六味地黄丸由牡丹皮、泽泻、熟地黄、山药、茯苓及山茱萸6味中药组成,具有滋补肝肾和益精填髓的功效。研究表明,六味地黄丸在治疗糖尿病方面可能与改善胰岛素抵抗,增加胰岛素敏感性有关[114]。芪药消渴胶囊具有益气养阴,健脾补肾之功效,其主要成分为西洋参、黄芪、山药、生地黄、山茱萸、枸杞子、麦门冬、知母、天花粉、五味子、五倍子、葛根等,有研究表明其有调节血糖,降低糖化血红蛋,改善胰岛素抵抗及瘦素抵抗,改善2型糖尿病患者气阴两虚症状等功效[115]。消渴康能够降低空腹血糖及胰岛素水平,提高胰岛素敏感性,有效改善胰岛素抵抗,降低内皮素,提高一氧化氮含量,缓解高血压,从多方面、多环节治疗糖尿病[116]。滋肾降糖丸是深圳市中医院自行研发的中药复方,具有益气养阴,滋肾壮骨的作用,滋肾降糖丸不仅具有良好的降糖、调脂、提高胰岛素敏感性等功效,而且体外研究发现其可发挥多靶点抗骨质疏松作用[117]。

本研究对7种中成药分别联用口服降糖西药治疗T2DM的疗效进行网状Meta分析。直接Meta分析发现,六味地黄丸组、消渴康组、消渴丸组、滋肾降糖丸组、参芪降糖颗粒组、芪药消渴胶囊组及津力达组均优于单纯口服降糖西药观察组或口服降糖西药联合安慰剂观察组。排序结果显示,在降低FBG方面,参芪降糖颗粒联用口服降糖药疗效更为显著,其次为滋肾降糖丸、消渴康分别联用口服降糖西药,但因为滋肾降糖丸组仅有1项研究纳入网状比较,导致其存在合并效应精确度不足的可能,因此解读应用此结果时应考虑到此点;在降低PBG方面,参芪降糖颗粒、消渴康分别联用口服降糖药疗效更为显著,其次为六味地黄丸;在降低GHb方面,消渴丸、六味地黄丸分别联用口服降糖药疗效更为显著,其次为滋肾降糖丸。

本研究所存在的局限性有以下6个方面:1)本研究纳入的所有文献均为中文文献,一定程度上存在语言及地域的偏倚;2)纳入研究的文献质量一般,有部分研究未说明具体随机序列产生的方法,且有提及随机分配方式的文献亦未详细说明随机化过程,此外,分配隐藏及盲法亦未详细说明,可能影响结果的可靠性;3)原文献中西药治疗糖尿病的治疗药物不统一,这可能会对合并效应量造成一定影响;4)原文献中患者人群来源包括了儿童、青年以及老年患者,不同年龄层的患者对治疗反应可能有一定的差别;5)原文献未根据糖尿病具体的临床证型进行辨证用药,这对中成药的应用疗效产生一定的影响;6)直接Meta分析比较中多个组间对照存在较大的异质性,这对最终的检验效能亦有一定的影响。因此,应谨慎全面地看待本研究结果,如有条件,应进一步进行更高质量的多中心、大样本临床随机对照试验予以验证。

利益冲突声明:无。