陈小娟 艾 望 王 刚 徐建龙

(1 武汉市中医医院肾病科,武汉,430050; 2 中国中医科学院西苑医院肾病科,北京,100091)

免疫球蛋白A(Immunoglobulin A,IgA)肾病是原发性肾小球疾病中最常见的一种病理类型,多数患者预后相对不良,据相关报道,IgA肾病在10年、20年内发展至终末期肾病的患者比例分别为15%～20%、30%～40%[1]。IgA肾病主要病理特征为异常糖基化IgA1聚合体沉积于肾小球系膜区,临床表现为肉眼血尿、不同程度蛋白尿、合并咽炎等。现代医学一般采用激素和免疫抑制剂治疗IgA肾病,可有效控制病情,但远期疗效仍欠理想,且长期使用存在一定器官毒性风险。中医药在肾病治疗方面有着独特优势,通过对机体功能的完整认识及辨证论治原则从根本上解决问题,疗效突出[2]。中医学认为咽、肾关系密切,肾主藏精,而咽喉为经脉循行交会之处,肾经入肺中,循喉咙,《疡医大全》记载:“肾水不能潮润咽喉,故其病也。”[3]现代医学认为IgA肾病由免疫介导,常因上呼吸道感染诱发或加重,因此基于咽肾关系理论治疗IgA肾病具有重要研究意义[4]。宣清和化方为我院院内制剂,以多味清热、解毒、祛湿、利咽药物组成,本研究拟采用随机对照研究给予IgA肾病患者宣清和化方口服,以期扩大院内制剂宣清和化方的应用范围,为进一步挖掘宣清和化方治疗IgA肾病分子机制研究奠定基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年6月至2021年8月武汉市中医医院收治的IgA肾病患者70例作为研究对象,采用简单随机化随机分为对照组和观察组,每组35例。对照组中男25例,女10例;年龄26～58岁,平均年龄(42.39±7.58)岁;体质量指数(Body Mass Index,BMI)19～27 kg/m2,平均BMI(23.29±3.93)kg/m2;病程1～3年,平均病程(1.63±0.47)年;收缩压105～129 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),平均收缩压(119.23±6.87)mm Hg;舒张压69～84 mm Hg,平均舒张压(76.44±3.74)mm Hg;Lee分级:Ⅰ级7例、Ⅱ级15例、Ⅲ级13例。观察组中男26例,女9例;年龄28～57岁,平均年龄(41.84±7.44)岁;BMI 19～27 kg/m2,平均BMI(23.17±3.67)kg/m2;病程1～3年,平均病程(1.55±0.45)年;收缩压106～128 mm Hg,平均收缩压(120.67±7.12)mm Hg;舒张压71～85 mm Hg,平均舒张压(75.69±4.23)mm Hg;Lee分级:Ⅰ级8例、Ⅱ级14例、Ⅲ级13例。2组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经武汉市中医医院医学伦理委员会审批通过(伦理审批号:武中医伦KY2022-037)。

1.2 诊断标准 西医诊断标准:临床表现为身体浮肿、高血压、蛋白尿、发作性肉眼血尿等症状,经肾活检明确病理类型为IgA肾病[5]。中医诊断标准:符合慢性持续期的气阴两虚证。主症:气短乏力、腰膝酸软、盗汗自汗、手足心热。次症;口干神疲,舌脉:舌淡红有齿痕,脉沉细[6]。

1.3 纳入标准 1)符合中西医诊断标准;2)年龄18～75岁,不限性别、民族;3)临床资料、随访资料完整;4)入组前4周内未服用过中药、激素或免疫抑制剂。

1.4 排除标准 1)继发性IgA肾病;2)合并病毒性肝炎、过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿关节炎等引起继发性IgA肾病的原发病;3)妊娠或哺乳期女性;4)合心、脑、血液等严重原发性疾病者;5)恶性肿瘤和急、慢性传染性病者;6)对本研究药物过敏;7)依从性差。

1.5 脱落与剔除标准 1)患者因各种考虑要求退出研究,未完成临床试验全部流程;2)治疗过程中器官功能严重异常,中止临床试验;3)不符合入组标准;4)违反试验方案规定的合并用药;5)受试者失访。

1.6 治疗方法 2组患者均接受基础治疗,如给予患者苯磺酸氨氯地平片(苏州俞氏药业有限公司,国药准字H20103315)控制血压,给予患者胰岛素(天津中天制药有限公司,国药准字H20003148)控制血糖,给予患者华法林(北京嘉林药业股份有限公司,国药准字H20054247)、阿司匹林(沈阳奥吉娜药业有限公司,国药准字H20065051)抗凝,给予患者瑞舒伐他汀钙片(先声药业有限公司,国药准字H20113246)降脂,给予患者螺内酯片(海南海神同洲制药有限公司,国药准字H46020690)、氢氯噻嗪片(陕西西岳制药有限公司,国药准字H20064689)利尿。对照组使用厄贝沙坦片(瀚晖制药有限公司,国药准字H20040996),早晨空腹口服,1片/d。观察组在对照组基础上加用宣清和化方(武汉市中医医院制剂,鄂药制备字220200002),药物组成:大青叶10 g、玄参13 g、柴胡10 g、黄芩10 g、法半夏7 g、牛蒡子7 g、连翘7 g、蒲公英13 g、苦杏仁8 g、白芷8 g、绵马贯众7 g、荆芥7 g、甘草片7 g、茯苓10 g、广藿香10 g、佩兰10 g,每日1剂,水煎至300 mL,分2次于早晚饭后0.5 h温服,150 mL/次。2组疗程均为24周。

1.7 观察指标 于治疗前、治疗后24周检测以下指标:1)中医主症积分,主症包括气短乏力、腰膝酸软、盗汗自汗、手足心热,以严重程度计0分、2分、4分、6分[7];2)实验室指标,包括血清IgA、尿红细胞计数[个/高倍镜视野(High Power Field,HP)]、24 h尿蛋白定量(24-h Orine Protein,24 h-UTP)、血肌酐(Serum Creatinine,Scr)、血尿素氮(Blood Urea Nitrogen,BUN)、血尿酸(Uric Acid,UA)、估算肾小球滤过率(Estimated Glomerular Filtration Rate,eGFR),采集患者静脉血、即时尿液和24 h尿液,使用生化分析仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司,型号:BS-800)检测血清IgA、尿红细胞计数、24 h-UTP、Scr、BUN、UA,通过公式计算eGFR[8];3)炎症介质,包括超敏C反应蛋白(High-sensitivity C-reactive Protein,hs-CRP)、γ干扰素(Interferon-γ,IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、白细胞介素-2(Interleukin-2,IL-2)、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10,hs-CRP应用免疫比值法测定,IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10应用酶联免疫法测定,均在本院检验中心完成。4)不良反应。治疗过程中嘱咐患者每个月检测1次肝肾功能和血常规等,并记录药物不良反应,包括肝肾功能、血压、血常规等异常变化。

1.8 疗效判定标准 以中医证候积分、尿红细胞计数、24 h-UTP、eGFR为疗效评价指标,中医证候积分较前减少≥95%、尿红细胞计数≤3个/HP、24 h-UTP≤0.3 g、eGFR处于90～120 mL/min为完全缓解;中医证候积分较前减少70%～94%、尿红细胞计数较前减少≥50%、24 h-UTP较前减少≥50%、eGFR处于90～120 mL/min为显效;中医证候积分较前减少30%～69%、尿红细胞计数较前减少5%～49%、24 h-UTP较前减少25%～49%、eGFR处于90～120 mL/min为有效;中医证候积分减少<30%、尿红细胞计数、24 h-UTP、eGFR均无明显改善甚至加重为无效[9]。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 2组患者等级资料秩和检验结果显示观察组临床疗效优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 2组患者中医证候积分比较 治疗前,2组患者中医证候积分差异无统计学意义(P>0.05),治疗后,2组患者气短乏力、腰膝酸软、盗汗自汗、手足心热等中医证候积分降低,观察组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者中医证候积分比较分)

2.3 2组患者血清IgA、尿红细胞计数、24 h-UTP、Scr、BUN、UA比较 治疗前,2组患者实验室指标差异无统计学意义(P>0.05),治疗后,2组血清IgA、尿红细胞计数、24 h-UTP、Scr、BUN、UA降低,观察组低于对照组,eGFR升高,观察组高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者血清IgA、尿红细胞计数、24 h-UTP、Scr、BUN、UA比较

2.4 2组患者细胞炎症介质比较 治疗前,2组细胞炎症介质水平差异无统计学意义(P>0.05),治疗后,2组hs-CRP、TNF-α降低,IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10升高,观察组hs-CRP低于对照组,IL-4、IL-5、IL-6、IL-10高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者细胞炎症介质比较

2.5 2组患者药物不良反应比较 2组患者IgA肾病治疗过程中均未出现严重不良反应,2组一般不良反应差异无统计学意义(χ2=0.128,P>0.05)。见表5。

表5 2组患者药物不良反应比较[例(%)]

3 讨论

IgA肾病是由免疫介导的肾小球肾炎,临床预后个体化差异大,目前其病因及发病机制仍尚未明确,故治疗无针对性,只能以临床指标为导向,通过激素或免疫抑制剂来平衡机体免疫紊乱,但不能真正解决系统性病理因素。据报道,IgA肾病患者在中医药辅助治疗下5年生存率高达97.1%,远期肾功能得到有效保护,安全性佳[10]。因此,中医药成为治疗IgA肾病的重要临床手段。中医学中并无IgA肾病相关描述,但根据其临床表现可归属于“尿血”“水肿”“肾风”“虚劳”“腰痛”等范畴。IgA肾病病因包括内因和外因,脏腑功能失调、情志不畅、劳倦内伤等是内因,外感风邪、湿邪、热毒等为外因,内外结合共同致病,但外邪是IgA肾病的主要诱因[11]。《灵枢》言:“少阴属肾,肾上连肺。”《身经通考》道:“肾病必先求之于肺。”肺肾经脉相通,肺上开于咽,咽为肺气之通道,故IgA肾病者常出现咽部相关症状[12-13]。咽喉受邪、循经至肾,肾脏受邪、循经至咽,咽肾经脉相连,从现代理论看,IgA肾病常发生于上呼吸道、泌尿系统感染之后,因此咽肾关系在IgA肾病的发生发展中起着重要作用。IgA肾病以气阴两虚为本,肾为先天之本、阴阳之根,肾阳可温诸脏之阳,肾阴可濡诸脏之阴,在病理情况下,肾阳、肾阴动态平衡被破坏,即出现气阴两虚。正气亏虚下湿热蕴结,既往多中心流行病学研究指出,湿热证(31.6%)和血瘀证(28.9%)是IgA肾病最常见的标证[14],近年来的研究也报道,46.7%的IgA肾病患者中医证型为湿热证[15],故本研究对象为气阴两虚兼湿热证IgA肾病患者。针对证型特点,治法应以滋阴益肾、疏风散热、清咽利喉为主。

宣清和化方为我院院内制剂,其中玄参清补肾经、解毒消火、清热凉血,蒲公英清热解毒、排湿利尿,大青叶主治热毒、咽喉肿痛,有清热泻火、解毒凉血之效,柴胡解热止痛、生津退热、补气养阴,黄芩清热燥湿、泻火解毒,茯苓善治湿热疮毒,有清热解毒、行湿拔风之效,广藿香用于湿浊中阻、暑湿倦怠,有芳香化浊、发表祛湿之效,佩兰解暑化湿、辟秽和中,苦杏仁降气止咳、润肠通便,白芷祛风燥湿、通窍止痛,法半夏清热燥湿、消痞散结,牛蒡子疏散风热、利咽宣肺,连翘解表退热、散结消肿,绵马贯众清热解毒、凉血止血,荆芥发汗解表、止咳利咽,甘草片和中缓急、调和诸药,诸药共用,从咽肾关系角度来看可奏滋阴益肾、疏风散热、清咽利喉之效。现代药理学研究证实了宣清和化方中的中药药理作用[16-20],玄参可以减轻肾脏微炎症、保护肾脏,蒲公英多糖可以减轻炎症、抑制氧化应激反应,柴胡-黄芩中的38个活性成分可以通过多靶点、多通路来干预IgA肾病发展,苦杏仁苷可以增加肾纤维化大鼠24 h尿量,降低脏器系数、BUN、Scr、白蛋白水平,牛蒡子具有抗炎活性,可以改善肾脏生化指标和肾脏指数,继而减轻肾损害,绵马贯众中间苯三酚类化合物可以抗上呼吸道感染病毒。

本研究结果显示治疗后观察组临床疗效优于对照组,完全缓解人数显著多于对照组,中医证候积分低于对照组,提示了宣清和化方可以进一步增强IgA肾病临床疗效。马秀琴和任静静[21]在常规西医基础上采用滋阴益肾汤治疗原发性IgA肾病,与本研究结果相似,证实了中医药治疗IgA肾病的临床应用价值。据报道,蛋白尿、肾功能损害、高血压是肾病不良预后的独立风险因素[22]。本研究结果显示,治疗后24周,血清IgA、尿红细胞计数、24 h-UTP、Scr、BUN、UA较治疗前降低,eGFR较治疗前升高,观察组改善均优低于对照组,另外,治疗后24周,hs-CRP、TNF-α降低,IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10升高,观察组IL-4、IL-5、IL-6、IL-10改善更显著,提示了宣清和化方可以有效改善肾功能和血尿生化指标,并降低机体炎症介质水平。Th1、Th2是参与机体免疫应答的重要辅助性T细胞,IFN-γ、TNF-α、IL-2由Th1分泌,IL-4、IL-5、IL-6、IL-10由Th2分泌,病理条件下Th1、Th2动态平衡失衡,会导致炎症介质水平上调,引发免疫紊乱,易诱发肾病[23]。刘晶晶等[24]发现黄芩苷可以通过降低24 h-UTP及下调BUN、Scr、UA、IL-6、TNF-α水平来改善肾功能、抑制炎症反应,李慧君等[25]发现茯苓水提物可以通过下调SCr、BUN水平及降低肾组织脏器系数来改善肾功能。调节肾脏生化指标和炎症介质水平可以恢复免疫平衡、改善肾功能,本研究采用宣清和化方有效改善了IgA肾病患者肾功能和细胞炎症,利于恢复免疫平衡机制,且安全性良好。

综上所述,治疗IgA肾病可以从咽肾关系入手,基于咽肾关系理论采用宣清和化方治疗IgA肾病疗效显著,可以有效改善肾功能、平衡机体免疫系统,且不增加药物不良反应,达到标本兼治的效果。

利益冲突声明:无。