王建国，吴建民，罗春艳，马飞宏，常睿

基于数据挖掘探究中药内服治疗痛风性关节炎用药组方规律

王建国1，吴建民2，罗春艳2，马飞宏1，常睿1

1.甘肃中医药大学中医临床学院，甘肃兰州 730030；2.甘肃中医药大学附属医院康复骨科一科，甘肃兰州 730030

探究中药内服在痛风性关节炎（gouty arthritis，GA）治疗中的用药组方规律，为临床用药提供依据。通过检索关键词“痛风性关节炎” “中药内服”查找2017年1月至2022年3月发表在中国知网、万方数据库知识服务平台、维普、PubMed、Springer Link数据库的期刊文献，根据纳排标准筛选文献后，将所选文献应用IBM SPSS modeler18.0、SPSS statistics 25.0、Excel 2003软件进行数据分析。共检索文献427篇，其中符合纳入标准文献74篇，共检索到处方74个，中药150味，总频次962次，其中薏苡仁频次最高为53次，频次≥10次的中药共24种，频次较高的5种中药分别为薏苡仁、牛膝、黄柏、土茯苓、苍术。通过数据挖掘技术对中药内服治疗GA进行统计分析，在所检索到的处方中，频次最高的中药为薏苡仁，其次为牛膝、黄柏、土茯苓、苍术。

中药内服；痛风性关节炎；数据挖掘；薏苡仁

痛风性关节炎（gouty arthritis，GA）是临床常见疾病，主要以关节红肿、疼痛、活动受限为主要表现，最常见于第一趾指关节，GA发病与个人生活习惯密切相关，长期不规律饮食、食用海鲜、饮酒等致体内嘌呤代谢紊乱，血尿酸水平升高，进而发展为高尿酸血症，若不及时纠正生活方式及治疗，尿酸水平超过饱和度，在关节周围形成碳酸盐结晶，则引起GA相应临床症状。目前，我国高尿酸血症患者人数占总人口的13.3%，GA患者占高尿酸血症患者的1%～3%，且患病人数逐年上升[1]。GA的西医治疗主要以药物为主，如秋水仙碱、苯溴马隆等，若痛风石较大且严重影响患者生活者则采用手术切除。现代药理学证明，秋水仙碱、苯溴马隆长期服用易致肝、肾功能受损，并发其他疾病[2]。中药内服治疗GA较西医治疗安全性高，且具有辨证论治、随证选方的优势，能提高临床治疗效果。本文通过检索关于中药内服治疗GA的文献，以期找寻用药组方规律，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源

通过搜索关键词“痛风性关节炎” “中药内服”检索2017年1月至2022年3月发表在中国知网、万方数据库知识服务平台、维普、PubMed、Springer Link数据库的期刊文献。

1.1.1 纳入标准 ①临床应用研究；②中药内服治疗GA；③随机对照试验，文献研究病例数≥60例；④两组治疗方案不同，无叠加治疗方案；⑤名老中医经验方。

1.1.2 排除标准 ①综述、会议、基础研究；②硕博论文；③多组对照研究。

1.2 方法

根据纳排标准筛选文献后，将所选文献中中药处方摘录在Excel2003表格中，参照2015版中药药典进行归纳总结，将“生薏苡仁” “薏仁”统一为“薏苡仁”，“川牛膝” “怀牛膝”统一为“牛膝”，“绵萆薢” “粉萆薢”统一为“萆薢”等。整理完成后应用数据透视表分析所选中药的应用频次，建立中药关联规则矩阵，应用IBM SPSS modeler 18.0和SPSS statistics 25.0软件进行关联规则、支持度、置信度等数据分析。

2 结果

2.1 中药内服治疗GA高频中药

共检索中药150味，总频次962，其中薏苡仁频次最高为53次；频次最低仅1次，如升麻、首乌藤、丝瓜络、天花粉等；频次≥10次的中药共24种，有牛膝、黄柏等；频次较高的5种中药分别为薏苡仁、牛膝、黄柏、土茯苓、苍术，见表1。

2.2 高频中药关联规则支持度、置信度分析

将所有高频中药经过Excel表格处理后，应用IBM SPSS modeler 18.0软件进行关联规则分析，其中关联度最强的中药药对：苍术、黄柏-薏苡仁，见表2。通过Apriori算法进行建模，将支持度设为10%，置信度为80%，最大前项数5，其中支持度最高的为牛膝-薏苡仁，见图1。

2.3 高频中药聚类谱系分析

应用SPSS statistics 25.0软件对频次≥10次的中药进行聚类分析，聚类方法采用组件链接，Pearson相关性，以相对距离17.5为界，共得到6个中药聚类群，分别为C1黄柏、苍术、薏苡仁、赤芍、忍冬藤、牛膝；C2土茯苓、车前子、威灵仙、萆薢；C3地龙、秦艽、山慈菇；C4川芎、鸡血藤、防己；C5当归、黄芩；C6白术、桂枝、甘草、知母、泽泻、茵陈。见图2。

表1 内服治疗GA的高频中药

表2 高频中药关联规则支持度和关联度分析

图1 高频中药关联规则

图2 高频中药聚类谱系

3 讨论

传统医学中，GA可参照“痛痹” “白虎历节”辨证论治，朱丹溪《格致余论》认为：“痛风者，大率因血受热己自沸腾，……所以作痛。”痛风发作与饮食习惯密切相关，因饮食不节，致脾胃运化失司，水液停聚，化而为痰，痰湿又聚而为热，湿热蕴结，黏滞难以祛除，阻滞经络，发为本病，故饮食不当易导致尿酸代谢障碍，出现关节红、肿、热、痛等症状。《黄帝内经·灵枢》：“胃足阳明之脉……入大指间，出其端，”故GA常累及第一跖趾关节，常属湿热蕴结证，经验名家常采用清热祛湿法治疗GA，如四妙散、白虎汤、蠲痹汤等[3]。在所选文献中，GA实证病机主要有湿热瘀阻、热毒炽盛等、寒邪侵袭，虚证病机包括脾肾亏虚，不能濡养筋脉 等[4-8]。治疗急性期GA当以利湿清热、化痰行滞、通络止痛以治标，虚当健脾补肾以助化治本。

在治疗GA的高频中药中，频次最高的5种中药分别为薏苡仁、牛膝、黄柏、土茯苓、苍术，高频中药功效主要以清热、利湿为主，笔者认为清热、利湿是治疗和控制GA的基础用药。《神农本草经》谓薏苡仁“主筋急拘挛，不可屈伸，风湿痹”，临床常用以健脾利湿。多项研究表明，薏苡仁可改善肠道菌群结构，增加肠道菌群中乳酸杆菌属、粪球菌属和阿克曼菌，改善肠道菌群，达到降低血尿酸作用，这与GA的中医病机不谋而合，从脾论治本病，故在许多方剂中选用或加用薏苡仁[9-10]。《神农本草经》认为牛膝主治寒湿痿痹，四肢拘挛，膝痛不可屈伸，逐血气；牛膝功能逐瘀通经，补肝肾、强筋骨，在动物实验中，其提取物牛膝总皂苷对于单钠尿酸盐（monosodium urate，MSU）造成的血管内皮细胞损伤有着一定的保护作用，与模型组相比，能够提升细胞活力约10%，接近对照组[11]。《本草备要》：“健脾胃，祛风湿，脾胃健则营卫从，风湿除则筋骨利，……土茯苓淡能渗，甘能补，”土茯苓功能解毒除湿利关节，增加尿酸盐排泄，排除蛋白尿，恢复肾功能。黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XOD）作为尿酸生成的关键酶，能催化体内次黄嘌呤和黄嘌呤产生尿酸，土茯苓主要成分白藜芦能抑XOD的活性，减少体内尿酸的生成，还可减少重组人白细胞介素（IL）的分泌，抑制肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）活性，减少炎症因子及趋化因子的生成，降低炎性细胞浸润[12-13]；而另一主要成分土茯苓总黄酮则通过抑制炎症小体传感器蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain-containing，NLRP3）炎性体轴活化，减少下游炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表达来抑制GA的炎症反应，从而达到缓解GA的目的[14]。王璐等[15]在一项基础实验中发现，萆薢总皂苷能够调节肾脏尿酸转运蛋白-1表达，从而促进尿酸排泄，降低血尿酸水平，萆薢皂苷组相比对照组和秋水先碱组，能够降低关节肿胀程度，改善大鼠步态，降低大鼠血清中IL-1ɑ、IL-1β、IL-18水平，其可能的机制是抑制Nod样受体蛋白3（Nod-like receptor protein 3，NALAP 3）炎性体的装配以及活化，与秋水仙碱类似，在与牛膝总皂苷的配合使用中，二者联合应用能够加强抗炎作用。泽泻能够利水渗湿，化浊降脂，其降血尿酸机制与土茯苓类似，能够抑制XOD活性，从而降低血清尿酸、肌酐水平[16]。威灵仙“宣五脏而疗痛风，祛冷滞而行痰水”，功能利尿、解热镇痛，可溶解尿酸，使湿热从小便而去，消除局部炎症反应，缓解关节肿痛。车前子“主气隆、止痛，利水道小便，除湿痹”，曾金祥等[17]将车前子醇提物分为低中高剂量组治疗氧嗪酸钾盐诱导的GA小鼠，能够显著降低对照组血清尿酸、肌酐含量、XOD与腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）的活性、肾脏尿酸转运体mRNA的表达，达到治疗痛风目的。

在对中药关联规则支持度、置信度进行分析发现，牛膝-薏苡仁药对支持度最强，牛膝性善下行，可引诸药直达下焦，又可通血脉、利关节，薏苡仁性凉而甘淡，可健脾渗湿、除痹，可舒筋缓急，两者相配，一则健脾助运以除湿，二则利水除痹以通络，这一药对在四妙丸、薏苡仁酒等方剂中有所应用；在现代药理机制的研究中发现，苍术-薏苡仁药对其主要活性成分汉黄芩素、豆甾醇、3β-乙酰氧基苍术酮等能对环氧化酶-2和前列腺素E2进行抑制[18]；同时汉黄芩素可抑制p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）和核转录因子肽（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的磷酸化调节p38 MAPK/NF-κB信号通路活性，达到抗炎、抗氧化、抗肿瘤及神经保护作用，改善炎症[19]。黄柏、苍术组成的二妙散源于《丹溪心法》，是治疗痛风的经典方，两药合用，治疗足膝红肿疼痛，《药品化义》：“苍术，味辛主散，……足膝痿软，以此同黄柏治痿，能令足膝有力。”苍术一可健脾助运治湿之本，二可苦燥湿以除湿之标，黄柏寒凉苦燥，性沉降，能清下焦湿热，改善痛风患者的红肿热痛症状。在动物实验中，苍术、黄柏提取物能够降低造模小鼠血清中的尿酸水平，达到治疗GA的作用[20]。

本研究进行高频中药聚类谱系共得到6个中药聚类群，其中C1以四妙散为基础，四妙散作为中医经典组方，功能清热利湿除痹，Cao等[21]应用四妙散治疗由MSU诱导的GA小鼠或巨噬细胞的研究中发现，四妙散组可抑制小鼠NLRP3、IL-6和IL-1b的过度表达，升高磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B，P-PKB）、精氨酸酶-1（recombinant Arginase-1，Arg-1）蛋白水平，明显减轻小鼠的关节肿胀水平，证明四妙散可以通过增加巨噬细胞中P-PKB和Arg-1的表达，通过磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylin- ositol-3-kinase，PI3K）/Akt信号通路发挥其抗炎作用；此外，四妙散及其加味方还可通过调节肠道菌群达到改善GA的作用[22-23]；C2聚类中土茯苓、车前子、威灵仙、萆薢4味中药治疗GA已得到现代药理学证明，功能清热利湿除弊，效果显著，其用药频率也高居前列，故经常用于GA；C3聚类中地龙、秦艽、山慈菇都具有清热功效，配合其他药使用可改善GA患者关节灼热的症状；C4聚类中川芎、鸡血藤都具有活血作用，清代林佩琴《类证治裁·痹证》：“久而不痊，必有湿痰败血瘀滞经络”；C5聚类中当归作为高频药物中唯一补血药，其与川芎配伍，可加强补血活血止痛功效，黄芩清热之力较强；C6白术、桂枝、甘草、知母、泽泻、茵陈中，白术配伍薏苡仁加强其健脾除湿功效，知母加强其清热作用，泽泻、茵陈则加强利湿之效，可针对不同病机病理，达到不同的治疗侧重点。总之，GA病机复杂，病程比较长，临证中还需根据患者的实际情况进行具体辨证。

随着现代科技的发展及对中药药理的深入研究，中药被证明在治疗GA中有突出的疗效，通过调控TOLL样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）、NF-κB、MAPK、PI3K/PKB等信号通路，降低炎症反应[24-25]。本研究结果可为临床应用中药治疗GA提供用药规律及对新处方的调配提供参考。

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To explore the prescription rules of oral Chinese medicine for gouty arthritis based on data mining

WANG Jianguo, WU Jianmin, LUO Chunyan, MA Feihong, CHANG Rui

1.Clinical College of Traditional Chinese Medicine, Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730030, Gansu, China; 2.Department of Rehabilitation Orthopedics, Affiliated Hospital of Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730030, Gansu, China

To explore the rule of drug formulation in the treatment of gouty arthritis (GA) by taking traditional Chinese medicine internally, so as to provide evidence for clinical use.By searching the keywords “gouty arthritis” and “herbal medicine”, the journal literature published on CNKI, Wangfang database knowledge service platform, VIP, PubMed and Springer Link database from January 2017 to March 2022 was searched, and the literature was screened according to the NADP criteria. IBM SPSS modeler 18.0, SPSS statistics 25.0 and Excel 2003 were used to analyze the data of the selected documents.A total of 427 literatures were retrieved, among which 74 literatures met the inclusion criteria. A total of 74 prescriptions and 150 Chinese herbs were retrieved, with a total frequency of 962 times, among which Coix seed was the most frequent (53 times), and 24 kinds of Chinese herbs were more than 10 times. The five traditional Chinese medicines with higher frequency were coix seed, achyranthes bidentata, phellodendri, poria cocos, and atractylodes rhizoma.Data mining technology was used to analyze the treatment of GA with traditional Chinese medicine oral administration. In the prescriptions, the most frequently used traditional Chinese medicine was coix seed, followed by achyranthes bidentata, phellodendri, poria cocos and atractylodes rhizoma.

Oral administration of traditional Chinese medicine; Gouty arthritis; Data mining; Coix seed

R259

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.30.014

甘肃中医药大学研究生创新基金（CX2021-06）

吴建民，电子信箱：2325985115@qq.com

（2022–10–08）

（2023–10–06）