王泷锐，隋子奇，章燕飞，徐树明

hsa_circ_0000437与危险因素对胃癌患者术后 复发的影响

王泷锐，隋子奇，章燕飞，徐树明

浙江大学医学院附属第二医院临平院区消化科，浙江杭州 311100

探究血清环状RNA hsa_circ_0000437水平与危险因素的交互作用对胃癌患者术后复发的影响。选取浙江大学医学院附属第二医院临平院区2019年6月至2020年12月收治的118例胃癌患者为研究对象。根据胃癌患者术后是否复发分为复发组和未复发组。比较两组患者血清hsa_circ_0000437水平及临床资料。采用多因素Logistic回归分析影响胃癌患者术后复发危险因素及血清hsa_circ_0000437水平在两组患者间的差异，并使用相乘和相加模型进行血清hsa_circ_0000437与其他胃癌术后复发风险因素的关联强度和交互作用分析。118例胃癌患者中54例患者术后复发，术后复发率为45.76%。复发组患者病理分化程度、合并症种类、浆膜浸润、淋巴结数目、淋巴结清扫范围分布与未复发组差异有统计学意义（<0.05）；复发组肿瘤直径大于未复发组（<0.05）；血清hsa_circ_0000437水平高于未复发组（<0.05）。Logistic回归分析显示，肿瘤直径（大）、病理分化程度（低）、浆膜浸润（有）及血清hsa_circ_0000437水平（高）均是影响胃癌患者术后复发的危险因素（<0.05）。交互作用分析结果显示，血清hsa_circ_0000437（高）和肿瘤直径（大）对胃癌患者术后复发具有相加交互作用（=11.144，95%：2.257～18.145），超额危险度（excess relative risk，）=5.844，95%：1.264～11.357，交互作用归因比（attributable proportion due to interaction，）=0.524，95%：0.236～0.891，交互作用指数（interaction index，）=2.359，95%：1.024～6.577。血清hsa_circ_0000437（高）和病理分化程度（低）对胃癌患者术后复发具有相加交互作用（=7.083，95%：4.372～13.159；=2.841，95%：1.152～6.339；=0.351，95%：0.188～0.754；=1.670，95%：1.006～4.351）。血清hsa_circ_0000437（高）与浆膜浸润对胃癌患者术后复发具有相加交互作用（=7.157，95%：3.759～12.046；=4.067，95%：1.378～9.466；=0.568，95%：0.221～0.961；=2.947，95%：1.128～8.319）。血清hsa_circ_0000437水平（高）与肿瘤直径（大）、病理分化程度（低）、浆膜浸润（有）对胃癌患者术后复发具有相加交互作用。

胃癌；血清环状RNA；危险因素分析；交互作用

早期胃癌患者常无明显症状，易被忽视[1-2]；晚期胃癌患者可出现上腹饱胀不适、食欲下降、消瘦、贫血、胸骨后疼痛或吞咽困难等症状[3-4]。胃癌的治疗主要包括胃大部或全胃切除+淋巴结清扫根治手术、新辅助放化疗、靶向治疗等[5]。近年来，手术治疗已成为胃癌患者的最重要治疗方式。根治性手术通过将癌灶整块切除，是目前可能治愈胃癌的唯一治疗手段[6]；但胃癌根治术后患者仍存在约60.8%的复发风险，导致患者预后不良，病死率较高[7]。因此，探讨胃癌术后复发危险因素，早期识别胃癌患者术后复发风险对胃癌患者后续康复具有积极意义。血清hsa_circ_0000437是一种参与多种疾病发生与发展的特异性指标，其水平变化是否与胃癌患者术后复发存在联系尚不明确[8]。鉴于此，本研究以胃癌患者为研究对象，探究血清hsa_circ_0000437与危险因素的交互作用对胃癌患者术后复发的影响，为胃癌的治疗方案的制定提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取浙江大学医学院附属第二医院临平院区2019年6月至2020年12月收治的118例胃癌患者为研究对象，其中男78例，女40例；年龄56～78岁，平均（65.44±3.90）岁；合并症：糖尿病46例，高血压41例，高脂血症45例，低钾血症40例；肿瘤直径3.0～7.8cm，平均（5.12±1.18）cm。纳入标准：①符合《胃癌多学科综合治疗协作组诊疗模式专家共识》[9]中胃癌的诊断标准；②经病理学检查确诊为胃癌，并接受相关手术治疗；③完成24个月随访；④临床诊疗及随访资料完整；⑤患者自愿签署知情同意书。排除标准：①合并严重其他系统疾病或严重感染；②仅接受姑息性手术治疗；③围手术期死亡；④伴有精神障碍。本研究经杭州市临平区第一人民医院伦理委员会批准（伦理审批号：临平一院伦2020论第011号）。

1.2 研究方法

1.2.1 血清hsa_circ_0000437水平检测 取患者空腹外周静脉血4ml，经常规处理后获得血清，采用实时荧光定量PCR（quantitative real-time PCR，RT-qPCR）检测血清hsa_circ_0000437水平。

1.2.2 资料收集 收集可能影响胃癌患者术后复发的临床和病理资料，包括性别、年龄，肿瘤直径、病理分化程度、肿瘤原发位置，肿瘤浸润深度、浆膜浸润、淋巴结浸润数目，手术淋巴结清扫范围、合并症种类、血清hsa_circ_0000437水平等。

1.2.3 随访及分组 患者出院后随访24个月，以门诊就诊及电话随访为主，每3～6个月进行一次胸部和全腹部增强CT检查，每12个月进行一次胃镜检查，CT发现复发征象者，即时行胃镜检查和活检诊断；随访截至2022年12月31日，记录终点事件：患者经胃镜、影像学检查或手术病理检查提示胃癌复发。根据是否发生终点事件将所有入组患者分为复发组（54例）和未复发组（64例）。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者的临床资料比较

复发组患者的性别、年龄、肿瘤原发位置、肿瘤浸润深度与未复发组比较，差异无统计学意义（>0.05）。复发组患者的肿瘤直径、病理分化程度、合并症种类、浆膜浸润、淋巴结浸润数目、淋巴结清扫范围及血清hsa_circ_0000437水平与未复发组比较，差异有统计学意义（<0.05），见表1。

2.2 明确相关变量最佳截断值

通过受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）的约登指数明确表1中有统计学意义的连续变量的最佳截断值，以最佳截断值为分界点转为二分类变量进行多因素分析，见表2。

表1 两组患者的临床资料比较

表2 连续变量的最佳截断值

2.3 Logistic回归分析

肿瘤直径（大）、病理分化程度（低）、浆膜浸润（有）及血清hsa_circ_0000437水平（高）均是影响胃癌患者术后复发的危险因素（<0.05）。淋巴结清扫范围（≥D2）是保护因素（<0.05），见表3。

2.4 相乘交互作用分析

以胃癌患者是否术后复发为因变量，以血清hsa_circ_0000437（高）、肿瘤直径（大）及二者乘积，血清hsa_circ_0000437（高）、病理分化程度（低）及二者乘积，血清hsa_circ_0000437（高）、浆膜浸润及二者乘积为自变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，血清hsa_circ_0000437（高）×肿瘤直径（大）、血清hsa_circ_0000437（高）×病理分化程度（低）、血清hsa_circ_0000437（高）×浆膜浸润对胃癌患者术后复发均不存在相乘交互作用（>0.05），见表4。

2.5 相加交互作用分析

以胃癌患者是否术后复发为因变量，以血清hsa_circ_0000437（高）、肿瘤直径（大）、病理分化程度、浆膜浸润为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，血清hsa_circ_0000437（高）和肿瘤直径（大）、血清hsa_circ_0000437（高）和病理分化程度（低）、血清hsa_circ_0000437（高）与浆膜浸润对胃癌患者术后复发具有相加交互作用，见表5。

表3 胃癌患者术后复发影响因素的多因素Logistic回归分析

表4 血清hsa_circ_0000437水平与危险因素的相乘交互作用

表5 血清hsa_circ_0000437水平与危险因素的相加交互作用

血清hsa_circ_0000437（高）病理分化程度（低）回归系数标准误Waldχ2OR（95%CI）P 是是1.9581.24622.4677.083（4.372～13.159）<0.001 是否1.7030.88513.7025.488（2.012～8.315）0.002 否是6.0202.3756.4273.402（1.471～5.128）0.011

血清hsa_circ_0000437（高）浆膜浸润回归系数标准误Waldχ2OR（95%CI）P 是是2.8700.17810.6527.157（3.759～12.046）0.011 是否1.9680.2708.5382.388（1.476～4.204）0.009 否是1.3560.3745.0291.701（1.001～2.687）0.024

血清hsa_circ_0000437水平危险因素RERI（95%CI）AP（95%CI）S（95%CI） 血清hsa_circ_0000437（高）肿瘤直径（大）5.844（1.264～11.357）0.524（0.236～0.891）2.359（1.024～6.577） 血清hsa_circ_0000437（高）病理分化程度（低）2.841（1.152～6.339）0.351（0.188～0.754）1.670（1.006～4.351） 血清hsa_circ_0000437（高）浆膜浸润4.067（1.378～9.466）0.568（0.221～0.961）2.947（1.128～8.319）

3 讨论

胃癌根治术后复发率较高是导致胃癌患者预后差的重要原因，复发后患者生存期大大缩短，极大威胁患者的生命安全[12-13]；刘苗等[14]研究显示，部分接受根治性手术的胃癌患者在2年内复发；本研究118例患者中54例术后复发，术后复发率达45.76%，因此，明确影响胃癌患者术后复发的危险因素，对早期干预、改善胃癌患者预后、提高患者生存期意义重大。

本研究单因素分析结果显示肿瘤直径更大、分化程度更低、合并症种类更多、有浆膜浸润、淋巴结浸润数目多及血清hsa_circ_0000437水平高的胃癌患者术后更易复发。Logistic回归分析显示，肿瘤直径（大）、病理分化程度（低）、浆膜浸润（有）及血清hsa_circ_0000437水平（高）均是影响胃癌患者术后复发的危险因素。分析其原因：①肿瘤直径一定程度上反映胃癌发展进程，直径越大，对癌周淋巴结的侵袭能力越强，更易浸润周边组织，导致淋巴结浸润转移的风险也越高；另外，癌细胞穿透浆膜层后，进入腹腔进而发生种植或转移，增加周围组织被侵犯的风险，进而增加胃癌患者术后复发的风险[15-17]。②高分化肿瘤组织侵袭性低，生长缓慢，转移能力弱；反之，低分化肿瘤恶性度较高，癌细胞生长迅速，且侵袭能力更强，易于转移扩散，加之手术在一定程度上对患者造成伤害，加重身体负担，可能会提高患者术后复发的风险[18-20]。③癌症患者身体各项功能较正常患者下降，机体对外界致病因素的抵抗力相对较弱，所以胃癌患者多合并各种基础疾病，如糖尿病、高血压、高脂血症、低钾血症等，合并症种类在2种以上的胃癌患者更易合并营养不良，加重患者免疫失衡，一定程度上影响患者的预后，增加术后复发风险[21-22]。本研究中血清hsa_circ_0000437水平的异常升高会增加胃癌患者术后复发风险。此结果与Li等[23]研究结果一致，其可归因于hsa_circ_0000437过表达刺激胃癌细胞增殖，并通过强化上皮间质转化进程加强癌细胞侵袭能力，从而增加术后复发风险[24]。因此，对低分化胃癌、合并症较多、肿瘤直径较大及血清hsa_circ_0000437水平较高的患者，应综合考虑患者情况，采取最佳的治疗方案，以降低术后复发的风险，改善患者预后。

综上所述，肿瘤直径（大）、病理分化程度（低）、浆膜浸润（有）及血清hsa_circ_0000437水平（高）均是影响胃癌患者术后复发的危险因素，血清hsa_circ_0000437（高）与肿瘤直径（大）、病理分化程度（低）、浆膜浸润（有）对胃癌患者术后复发具有相加交互作用。

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Effect of hsa_circ_0000437 and risk factors on postoperative recurrence in patients with gastric cancer

Department of Digestive, Linping District, the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 311100, Zhejiang, China

To explore the effect of interaction between serum circular RNA hsa_circ_0000437 level and risk factors on postoperative recurrence in patients with gastric cancer.A total of 118 patients with gastric cancer admitted to Linping District, the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine from June 2019 to December 2020 were selected as the study objects. Patients with gastric cancer were divided into recurrence group and non-recurrence group according to whether they had recurrence after operation. The serum hsa_circ_0000437 level and clinical data of the two groups were compared. Multivariate Logistic regression analysis was used to analyze the risk factors affecting postoperative recurrence in patients with gastric cancer and the differences in serum hsa_circ_0000437 levels between the two groups, and the correlation strength and interaction between serum hsa_circ_0000437 and other risk factors for postoperative recurrence of gastric cancer were performed using the multiplicative and additive models.A total of 54 of 118 patients with gastric cancer recurred after operation, and the recurrence rate was 45.76%. There were significant differences between the recurrence group and the non-recurrence group in the degree of pathological differentiation, types of complications, serous infiltration, number of lymph nodes and distribution of lymph node dissection (<0.05). The tumor diameter of recurrent group was higher than that of non-recurrent group (<0.05). The serum hsa_circ_0000437 level was higher than that of the non-recurrence group (<0.05). Logistic regression analysis showed that tumor diameter (large), pathological differentiation degree (low), serous membrane infiltration (present) and serum hsa_circ_0000437 level (high) were all risk factors for postoperative recurrence in gastric cancer patients (<0.05). Interaction analysis results showed that serum hsa_circ_0000437 (high) and tumor diameter (large) had additive interaction on postoperative recurrence in patients with gastric cancer (=11.144, 95%: 2.257−18.145), excess relative risk ()=5.844, 95%: 1.264−11.357, attributable proportion due to interaction () =0.524, 95%: 0.236−0.891, interaction index ()=2.359, 95%: 1.024−6.577. Serum hsa_circ_0000437 (high) and pathological differentiation (low) had additive interaction on postoperative recurrence of gastric cancer patients (=7.083, 95%: 4.372−13.159;=2.841, 95%: 1.152−6.339;=0.351, 95%: 0.188−0.754;=1.670, 95%: 1.006−4.351). Serum hsa_circ_0000437 (high) and serous infiltration had a summative interaction on postoperative recurrence in patients with gastric cancer (=7.157, 95%: 3.759−12.046;=4.067, 95%: 1.378−9.466;=0.568, 95%: 0.221−0.961;=2.947, 95%: 1.128−8.319).Serum hsa_circ_0000437 level (high) has additive interaction with tumor diameter (large), pathological differentiation degree (low) and serous membrane infiltration (present) on postoperative recurrence of gastric cancer patients.

Gastric cancer; Serum circular RNA; Risk factor analysis; Interaction

R735.2

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.30.008

王泷锐，电子信箱：1244139634@qq.com

（2023–01–23）

（2023–10–09）