邓慧

安化县人民医院，益阳 413500

1 病例资料

患者，男性，56岁，身高165cm，体重54kg，体表面积1.59m2，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）体能状态评分1分。因确诊左肺腺癌并全身多处转移（肝转移、骨转移），2021年5月16日于某院行贝伐珠单抗注射液［Roche Pharma（Schweiz）AG，国药准字SJ20170035，规格100mg（4ml）/瓶］700mg，D1+注射用顺铂［冻干型，齐鲁制药有限公司，国药准字H20023460，注射剂（冻干粉针剂）］700mg，D1+注射用培美曲塞二钠［齐鲁制药有限公司，国药准字H20103287，规格0.1g（按C20H21N5O6计）］0.8g，D1，3周给药1次，联合化疗治疗，患者耐受可。2021年9月8日加用免疫治疗，静脉滴注替雷利珠单抗注射液［广州百济神州生物制药有限公司，国药准字S20190045，规 格100mg（10ml）/瓶］200mg，3周给药1次。治疗期间未使用其他药物及保健品。患者除少许恶心、呕吐感外，未诉特殊不良反应。9月5日患者肝功能基本正常：谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）12.00U/L（9～50U/L），谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）15.00U/L（15～40U/L），总胆红素（total bilirubin，TBIL）5.2μmol/L（3～22μmol/L），直接胆红素（direct bilirubin，DBIL）1.6μmol/L（0～8μmol/L）。9月28日患者入院拟行第6次化疗，并诉近日食欲减退，全身乏力。患者无肝炎、结核等传染病史，无高血压、糖尿病等病史，无药物、食物过敏史，无手术外伤史，无饮酒史，无输血史，无献血史，预防接种史有按规定接种。

入院查体：体温36.2℃，脉搏110次/min，呼吸20次/min，血压112/70mmHg；神志清醒；皮肤黏膜无黄染，无肝掌，无蜘蛛痣，无贫血貌；全身浅表淋巴结无肿大；口唇红润；颈软，颈静脉无怒张，肝颈静脉回流征阴性，双侧甲状腺无肿大；双肺呼吸音清、未闻及干湿啰音；心率110次/min，心律齐，无病理性杂音；腹壁柔软，无压痛，无反跳痛，无肝区叩击痛，移动性浊音（-）。完善相关检查：肝病相关自身抗体测定、肝炎全套检测均为阴性。9月29日血常规示：血小板计数65.0×109/L，其余正常。但肝功能示：ALT 407.00U/L，AST 853.00U/L，TBIL 27.7μmol/L，DBIL 20μmol/L，ALB 26.0g/L。血糖及血脂等无异常。考虑患者血小板减少及肝功能受损与化疗及免疫治疗相关，立即予注射用重组人白介素-11［齐鲁制药有限公司，国药准字S20030016，规格1.5mg（1200万U）/瓶］、注射用复方甘草酸苷［瑞阳制药股份有限公司，国药准字H20090231，规格：每瓶含甘草酸苷40mg、甘氨酸400mg和盐酸半胱氨酸20mg］、葡醛内酯片［安徽环球药业股份有限公司，国药准字H34023107，规格50mg］护肝。10月3日患者鼻腔中可见少许凝血，大便可见少许鲜红色血液。完善凝血功能检查示各项指标正常，肝功能：ALT 781.0U/L，AST 1212.0U/L，ALB 27.7g/L，TBIL 95.2μmol/L，DBIL 72.8μmol/L。肝功能进一步受损，考虑患者无肝炎病史、伴肝转移但患者既往4次化疗均未出现肝功能损伤，且第一次行免疫治疗，此次肝功能受损可能与替雷利珠单抗引起的免疫相关性肝炎有关，立即静脉滴注给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠［天津金耀药业有限公司，国药准字H20103047，规格40mg（按C22H30O5计）］80mg，qd冲击治疗。10月4日患者鼻腔未见血痂，大便转黄。10月6日患者肝功能较前明显好转：ALT 349.0U/L，AST 220.0U/L，TBIL 33.8μmol/L，DBIL 23.9μmol/L，调整静脉滴注给予甲泼尼龙琥珀酸至60mg，qd。随后患者肝功能指标逐渐下降，分别于10月9日、10月18日、10月24日将静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸调整至40、30mg和20mg，qd。10月25日肝功能ALT 199.0U/L，AST 155.0U/L，TBIL 23.8μmol/L，DBIL 12.8μmol/L。患者病情稳定，当日出院。出院诊断：①肺恶性肿瘤：左下肺腺癌并全身多处转移。②免疫性肝炎。③低蛋白血症。出院后口服给予序贯醋酸泼尼松片［浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207，规格5mg］20mg，qd（一周后更改为10mg）。后续随访患者肝功能稳定，11月8日肝功能：ALT 56.0U/L，AST 55.0U/L，TBIL 17.9μmol/L，DBIL 13.7μmol/L。患者肝功能指标变化情况见图1。

图1 患者肝功能指标变化情况

2 问题

2.1 患者抗肿瘤治疗方案是否合理

患者为56岁男性，左肺腺癌并全身多处转移（肝转移、骨转移），ECOG评分1分，体力状况一般。根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》（2020年版）［1］：Ⅳ期无驱动基因、非鳞状非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）一线治疗可选用贝伐珠单抗与含铂药物联合化疗，同时指南推荐可联合帕博利珠单抗行免疫治疗［1］。

替雷利珠单抗是我国自主研发的程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1，PD-1）人源化单克隆抗体，对PD-1具有高度的亲和力及特异性。其具有独特的作用机制与PD-1结合的Fab段特有结合位点［2］，在PD-1的结合面与其配体PD-L1大范围重叠，能够彻底阻断PD-1与PD-L1的结合。此外，替雷利珠单抗是唯一将抗体Fc段经基因工程改造、去除FcγR结合能力的PD-1单抗，可避免单抗与巨噬细胞的FcγR结合，从而消除抗体依赖细胞介导的吞噬作用，避免了T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。相关研究显示［3］，在中位随访时间9.8个月时，替雷利珠单抗联合化疗可以将患者mPFS提升至9.7个月，使疾病进展风险下降36%，客观缓解率（objective response rate，ORR）达57.4%，较化疗组（36.9%）显著提升。无论PD-L1的表达如何，替雷利珠单抗联合化疗均可为患者带来获益，且总体安全性和耐受性良好［3］。基于该研究［3］，《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》（2021年版，以下简称《指南》）［4］推荐：替雷利珠单抗联合化疗一线治疗驱动基因阴性的晚期非鳞状NSCLC。本研究中，患者无基因突变，再行贝伐珠单抗+顺铂+培美曲塞化疗3周后耐受可，为加强治疗效果，加用替雷利珠单抗治疗合理。

2.2 如何判断替雷利珠单抗与患者肝损伤的相关性

本研究患者接受替雷利珠单抗治疗前未出现肝功能损伤，使用替雷利珠单抗3周后出现氨基转移酶异常升高（ALT＞10倍正常值上限和AST升高＞20倍正常值上限， DBIL及TBIl＞3倍正常值上限，属于肝毒性4级），替雷利珠单抗与肝功能损伤有合理的时间关联。该患者既往无饮酒史、无肝炎、结核病史。此外患者无其他药品及保健品使用史，行4次化疗肝功能均未出现异常，在联合替雷利珠单抗治疗后出现肝功能指标异常升高，患者出现肝功能损伤与使用替雷利珠单抗存在明确的时间相关性，且使用糖皮质激素冲击治疗后患者肝功能持续好转，根据药物性肝损伤RUCAM量表［5］评分为10分（极可能），考虑为替雷利珠单抗导致的急性药物性肝损伤（4级）。

3 知识点

3.1 免疫相关性肝炎的临床表现

免疫相关不良事件（immune-related adverse events， irAEs）是由于免疫检查点抑制剂导致过度的免疫激活，对正常组织细胞产生破坏而带来相应的症状、体征、实验室检查结果异常。正常组织中免疫细胞活化，失去对自身抗原的免疫耐受，可出现类似自身免疫性疾病的症状。常见的irAEs包括甲状腺功能低下、免疫性肺炎、免疫性肝损伤、免疫性心肌损伤等［6］。

免疫相关肝毒性（immune-mediated hepatotoxicity，IMH）主要表现为ALT和（或）AST升高，伴或不伴有胆红素升高。一般无特征性的临床表现，有时伴有发热、疲乏、食欲下降、早饱等非特异性症状，胆红素升高时可出现皮肤巩膜黄染、茶色尿等。症状也可来自同时发生的其他脏器毒性，如结肠炎、甲状腺炎或肺炎等。

3.2 免疫相关肝脏毒性发生率

IMH可发生于首次用药后的任意时间，最常出现在首次用药后的8～12周。且在接受不同的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）或者对于不同癌种的发生率都会有所差异。其中，使用细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte associate protein-4，CTLA-4）抑制剂患者出现肝毒性的时间相对更早。《指南》［4］中IMH的发生率差异很大，根据ICIs的种类、剂量以及是否使用联合治疗，其发生率约0.7%～16.0%。

3.3 IMH的发生机制

目前，ICIs诱导的免疫性肝损伤机制尚不清楚。相关研究认为［7］，由于ICIs非特性导致T细胞活化，活化的T细胞不能准确识别正常细胞与肿瘤细胞，从而增加了肝细胞损伤。也有可能与免疫效应细胞过度激活、调节性T细胞减少等相关［8-9］。也有研究证实［10］，肝巨噬细胞是介导免疫治疗肝毒性的关键原因。

3.4 IMH发生的危险因素

一项研究ICIs诱导肝毒性潜在危险因素分析的回顾性研究显示［11］，由于生物学因素（性染色体、遗传多态性和性激素）和社会学因素（医疗保健、社会身份和食物摄入）的差异，免疫性相关反应可能会因性别而显著不同，相比女性患者，男性患者有更高的肝毒性风险。另外，年龄小于65岁、潜在的肝脏疾病（包括非酒精性和酒精性肝病）、病毒感染、同时使用对乙酰氨基酚和羟甲基戊二酸辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂等肝毒性药物会增加免疫相关性肝炎的风险。

Peeraphatdit等［7］认为伴有肝转移灶、自身免疫性疾病、既往出现过免疫性相关性疾病及使用ICIs药物剂量较大或联合使用ICIs类药物会增加IMH的风险。本研究中，患者男性、年龄＜65岁并伴肝转移是其发生IMH的危险因素。

3.5 IMH的治疗措施

对于IMH的处理，CSCO、美国临床肿瘤学会（ASCO）联合美国国立综合癌症网络（NCCN）以及欧洲临床肿瘤学会（ESMO）都发布了免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南［12-14］。虽然各国指南在不良反应的分级管理中略有不同，但总体思路大体一致：根据IMH的严重程度不同，对是否停用ICIs及针对性的治疗措施提出了分级管理。糖皮质激素是治疗IMH的基础药物，对于1级IMH，可在密切观察下继续肿瘤免疫治疗；对于2级IMH，应暂停使用ICIs治疗，并口服泼尼松（0.5～1mg/kg），如肝功能好转，缓慢减量；对3级或4级IMH应立即静脉滴注大剂量泼尼松龙（1～2mg/kg）冲击治疗，并永久性停用ICIs，如果3天后无好转可加用麦考酚酯，如效果仍不佳，可换用低剂量他克莫司。英夫利西单抗因其自身潜在的肝脏毒性，不建议在IMH患者中使用。

4 讨论

替雷利珠单抗耐受性良好，其说明书提到［15］：在替雷利珠单抗与化疗联用的NSCLC患者中，5例（1.9%）患者发生免疫相关性肝炎，其中1级1例（0.4%），3级2例（0.8%），4级和5级各1例（0.4%）。致免疫相关性肝炎发生的中位时间为1.3个月（范围0.5～4.3个月），中位持续时间为3.4个月。替雷利珠单抗与其他ICIs所致肝损伤临床表现大体类似，多以ALT或AST及胆红素的升高作为判断依据，个别情况下会出现发热、食欲下降等非特异性症状［16］。也有研究证实［17］，低蛋白血症是免疫治疗相关肝功能障碍的表现之一。本患者为左下肺腺癌并全身多处转移，使用替雷利珠单抗约3周后出现免疫相关性肝炎，与既往研究数据相符，该患者临床症状为食欲减退、乏力、出血，实验室检查表现为肝氨基转移酶、胆红素的升高及白蛋白水平下降。根据患者临床表现及相关的实验室检查结果，可判断该患者为急性药物性肝损伤（4级，重度）。根据《指南》［4］，经激素治疗后肝功能逐渐好转，但考虑到该患者合并多发转移灶，且营养状况不好，重启ICIs存在再次发生严重肝损伤可能，因此永久性停用ICIs。

5 小结

本研究通过1例替雷利珠单抗导致IMH的案例分析，总结了替雷利珠单抗IMH的发生特点、可能的发生机制、危险因素及相应的处理措施，以期提高医生和临床药师对该药品不良反应的充分认识，在诊疗过程中做到密切监测、尽早识别并规范处理。