徐道情,欧 梁,黄维琛,李晶晶,齐 麒,杨庆林,刘 成,谭旭仪

(1.贵州省第二人民医院,贵州 贵阳 550001;2.贵州中医药大学第二附属医院,贵州 贵阳 550001;3.湖南省中医药研究院,湖南 长沙 410006;4.贵州中医药大学,贵州 贵阳 550002)

骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是一种严重影响老年人生活质量的疼痛性关节疾病,以膝骨关节炎(Knee osteoarthritis,KOA)最为常见[1]。我国症状性KOA的患病率为8.1%,KOA疼痛的特征是从间歇性负重痛到持续的慢性疼痛[2-4]。中医药能有效缓解KOA患者疼痛,且不良反应少,可减少非甾体镇痛药物的使用[5-6]。针对本病复杂的发病机制,本研究从气虚、血瘀、络痹三方面立论,即气血亏虚,气滞血瘀,络脉痹阻,并运用具有益气活血通络作用的蠲痹汤加减治疗本病,获得了较好的临床疗效。本研究旨在观察蠲痹汤加减对KOA气滞血瘀证患者疼痛及炎症水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 样本量估算主要参照既往发表的相关文献[7],运用NCSS-PASS V11.0.7 软件计算得出,每组需30例,共纳入60例。选取2020年3月至2021年6月就诊于贵州中医药大学第二附属医院骨一科门诊,符合膝骨关节炎气滞血瘀证诊断患者60例为研究对象,按随机数字表法分为观察组、对照组,每组30例。观察组:男性13例,女性17例;年龄50～70岁,平均(61.3±6.3)岁;病程3～20个月,平均(12.4±7.7)个月;体重指数20.5～30.5 kg/m2,平均(25.9±2.5)kg/m2;Kellgren&Lawrence(K-L)分级中Ⅱ级13例、Ⅲ级17例。对照组:男性14例,女性16例;年龄50～70岁,平均(60.8±6.1)岁;病程3～36个月,平均(13.7±8.0)个月;体重指数20.8～30.5 kg/m2,平均(25.5±2.6) kg/m2;K-L分级中Ⅱ级11例、Ⅲ级19例。两组患者治疗前一般资料比较,差异无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。本研究通过贵州中医药大学第二附属医院医学伦理委员会审核(编号PY2019036)。本次研究目的、治疗方法、相关风险告知患者及其家属,且患者或其家属签署知情同意书。西医诊断标准参照《骨关节炎诊疗指南》[8]制定:①近1个月内反复的膝关节疼痛;②X线片(站立位或负重位)示关节间隙变窄,软骨下骨硬化和(或)囊性变,关节缘骨赘形成;③年龄≥50岁;④晨僵时间≤30 min;⑤活动时有骨摩擦音(感)。满足诊断标准①+(②、③、④、⑤中的任意2条)即可诊断为膝骨关节炎。中医辨证标准根据《膝骨关节炎中西医结合诊疗指南》[9]中气滞血瘀证确定。主症:关节疼痛如刺或胀痛,休息疼痛不减,关节屈伸不利;次症:面色晦暗,舌质紫暗,或有瘀斑;脉沉涩。所纳入患者均由中医骨伤科高级职称医师进行诊断及辨证。病例纳入标准:同时符合上述KOA西医诊断、中医证候诊断标准的患者;具备近1个月内膝关节负重正侧位X线资料,且K-L为Ⅱ-Ⅲ级者;年龄50～70岁;近1个月内未采用其他方法治疗或服用其他药物者。排除标准:肿瘤、骨折、类风湿等其他原因导致膝关节疼痛者;伴有心、脑、肝、肾、造血系统等其他严重疾病或精神病患者;无法配合完成病例资料收集、依从性差的患者。

1.2 治疗方法 所有患者均给予健康宣教,指导患者进行股四头肌等长收缩运动。健康宣教:建议患者改变不良生活习惯,如避免长时间跑、跳、蹲,同时减少或避免上下楼梯、爬山等。控制体重;以低强度有氧运动、关节周围肌肉力量锻炼、水上运动为主锻炼[10]。股四头肌等长收缩运动:取仰卧位双下肢自然伸直,然后用力伸直患侧膝关节、背踝关节,使股四头肌肌张力5～10 s后松弛1次,10次为一组,每天早、中、晚分别进行五组训练,每天共训练150次[11]。

1.2.1 对照组:给予依托考昔片(国药准字H20193273)60 mg/d,1次/d,饭后服用,共治疗2周。

1.2.2 观察组:给予中药蠲痹汤加减口服。组方:黄芪20 g,当归、防风各10 g,川牛膝、姜黄、独活、赤芍、桑寄生各6 g,地龙8 g,甘草3 g,饮片由贵州中医药大学第二附属医院中药房提供(批号20190801),经本院药学部黎豫川副主任中药师鉴定合格,执行标准为《中华人民共和国药典》2015版一部。由医院煎药房使用机器代煎成每剂300 ml,分成每袋150 ml闭合包装,取药后放于4 ℃冰箱保存。每日1剂,分早、晚餐后1 h温服。两组均连续治疗2周。

1.3 观察指标 测量治疗前、治疗2周后两组视觉模拟评分(Visual Analogous Scale,VAS)[12]、西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index,WOMAC)[13]、临床疗效、中医证候积分、膝关节液中的肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor alpha,TNF-α)、白介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)的表达水平。

1.4 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[14]拟定。临床控制:关节疼痛、僵硬等症状消失,关节活动正常,积分减少≥95%;显效:疼痛、僵硬等症状消失,关节活动不受限,95%>积分减少≥70%;有效:疼痛、僵硬等症状基本消除,关节活动轻度受限,70%>积分减少≥30%;无效:疼痛、僵硬等症状与关节活动无明显改善,积分减少<30%。中医证候积分参照《中药新药临床研究指导原则》[14]拟定。主证:膝关节疼痛、功能、肿胀、晨僵等情况;次证:面色为评价指标;舌脉不计入评分;以患者回答“无、轻、中、重”分别计0、1、2、3分,总分为15分。关节液留取操作方法:患者取平卧位,充分暴露膝关节,屈膝90°,常规消毒,采用髌骨下外侧入路,穿刺进入关节腔,分别于治疗前、治疗2周抽取关节液约2 ml,置于Eppendorf管中,-20 ℃下保存待检。采用酶联免疫吸附法(Enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)测定关节液中TNF-α、IL-1β、IL-6表达水平,试剂盒购自上海茁彩生物科技有限公司。安全性评价:治疗前、治疗2周后检测患者肝、肾功能,记录治疗期间患者出现的其他不良反应。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后VAS、WOMAC评分比较 见表1。两组患者治疗前VAS、WOMAC评分比较,差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后两组VAS评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);而观察组WOMAC评分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者VAS、WOMAC评分比较(分)

2.2 两组患者临床疗效比较 见表2。两组患者治疗后总有效率比较,差异无统计学意义(P>0.05),说明观察组在缓解KOA临床症状方面与对照组疗效相当。

表2 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.3 两组患者治疗前后中医证候积分比较 见表3。两组患者治疗前中医证候积分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组中医证候积分低于对照组,差异有统计学意义(t=-2.54,P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后中医证候积分比较(分)

2.4 两组患者关节液TNF-α、IL-1β、IL-6比较 见表4。两组治疗前TNF-α、IL-1β、IL-6比较,差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后两组关节液中TNF-α、IL-1β、IL-6均降低,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组TNF-α、IL-1β均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);两组IL-6水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 两组患者关节液TNF-α、IL-1β、IL-6比较(pg/ml)

2.5 两组患者安全性比较 两组患者治疗前后,肝肾功能无异常改变。观察组未发生不良反应事件,对照组出现上腹部不适2例、恶心1例,均休息后好转。

3 讨 论

KOA能影响整个关节组织,包括软骨、软骨下骨、滑膜、半月板、韧带、关节周围肌肉病变[15]。关节疼痛是迫使患者就诊的主要原因,KOA相关的疼痛具有复杂的病理生理学机制,包括神经性周围和中枢异常,以及关节结构的局部炎症损伤[16]。此外,KOA疼痛受多种因素影响,如情绪、肥胖、睡眠障碍、休息、活动模式等[17]。研究表明,在经历疼痛的KOA患者滑液中,炎症因子如IL-6、TNF-α不断升高[18]。此外,IL-1β通过调节炎症细胞因子,如IL-6、诱导性一氧化氮合酶、环加氧酶-2等的释放发挥炎症作用[19]。本研究结果表明,蠲痹汤加减可明显降低KOA患者关节液中TNF、IL-1β、IL-6水平,改善关节疼痛和功能。

KOA归属于中医“痹症”范畴,本病临床证型较多,气滞血瘀证是最常见证型之一。《症因脉治》认为:“痹者闭也。”针对本病复杂的发病机制,本研究从“气虚、血瘀、络痹”三方面立论,即气血亏虚、气滞血瘀、络脉痹阻。《千金要方》:“人年五十以后,阳气日衰,损与日增。”膝痹多为中老年患者,其肝肾气血日益亏虚,致筋骨失养不荣,出现骨关节退变及损伤。气虚日久则运血无力,血液凝滞成瘀,体现了膝痹“因虚致瘀”的发生机制。瘀血阻滞气机,导致气滞,进而加重血瘀。《医林改错》:“痹由瘀血致病”,提示本病可“因瘀致痹”。络脉是运行全身气血的通路,痹证日久则入络,致脉络痹阻,胶痼难解,符合叶天士“久病入络”“久痛入络”的论述。将KOA发病过程分为前后两个层次,气虚在先,脉络痹阻于后,而血瘀是联系前后二者之间极为重要的病理阶段。有研究者探讨了KOA患者中医证素与疼痛的关系,发现血瘀是影响疼痛的主要中医证素[20-21]。

本研究采用益气活血、通络蠲痹为主要治法,在《杨氏家藏方》蠲痹汤的基础上进行遣方组药。蠲痹汤加减以黄芪甘温大补元气、补益气血,使气旺则血行,瘀去络通,当归补血活血,归芪合用益气活血、蠲痹通络,共为君药;臣以姜黄、赤芍、牛膝,行气活血通络,姜黄、赤芍,活血散瘀、行气止痛而不伤血,牛膝入血分,性善下行,能祛瘀血,通血脉,并引瘀血下行;佐入桑寄生、独活、防风,祛寒湿、补益肝肾、强筋壮骨,且桑寄生质润,能逐血中风湿兼能润筋通络,独活专入足少阴肾经,防风祛一身之风而胜湿,可载黄芪补气达于周身,黄芪得防风疏散而不留邪,防风得黄芪则祛邪而不伤正,散中寓补,相反相成;地龙通经活络、力专善走,并引诸药直达络中,甘草助气血生化、缓急止痛、调和诸药,共佐使药;诸药合而用之,可奏气旺、瘀消、络通,诸症可愈。本研究结果表明,蠲痹汤加减可改善患者中医证候积分,取得较好疗效。

现代药理学研究表明,黄芪有效成分可减轻KOA患者软骨细胞氧化应激反应及炎症因子分泌,促进损伤软骨修复[22-23];牛膝主要通过调控免疫炎症反应减轻炎症损伤,抑制软骨细胞凋亡,保护软骨[24]。当归有效提取物可负向调节炎症因子,缓解炎症介质对软骨和骨的破坏,调节软骨细胞代谢以延缓软骨退变[25]。赤芍、姜黄、牛膝、地龙等均具有抗血小板聚集,改善血液循环、抗炎、抗氧化等多方面药理作用。由于试验纳入标准设置较为严格,导致病例数较少,不排除这对试验结果稳定性的影响,日后的研究设计将借鉴真实世界研究方法。KOA属慢性疾病,易反复发作,而本研究仅观察了短期疗效,未来将对药物中长期效果开展随访。

综上所述,基于益气活血通络法的蠲痹汤加减对KOA气滞血瘀证具有良好疗效,该方可有效降低关节内炎症反应,改善关节疼痛和功能,提高KOA患者生活质量。