何松华, 莫炳东, 罗科瑜, 覃湘松, 张鹏, 蒋忠胜

柳州市人民医院感染病科(广西柳州 545006)

艾滋病(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)是由人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染引起的慢性传染病,主要破坏机体的CD4+T淋巴细胞,致使机体免疫功能受损,从而并发各种严重机会性感染和肿瘤,最终导致患者死亡。自1981年美国报道首例AIDS患者以来,截至2020年底,全球现存活HIV患者3 770万,当年新发HIV感染者150万,有2 750万患者正在接受抗病毒治疗(anti-retroviral therapy,ART)[1]。我国截至2020年底,现有105.3万报告存活的HIV感染者,累计报告死亡病例35.1万[2]。自实行ART以来,大量研究发现,年龄是影响艾滋病患者ART后免疫功能恢复的因素之一,但对于不同年龄患者长期抗病毒效果的相关研究相对较少。本研究通过探讨HIV患者在经过长时间抗逆转录病毒治疗后,基线年龄对HIV患者免疫功能恢复变化的影响,为HIV患者抗病毒治疗选择提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2004年1月至2021年12月期间在柳州市人民医院关爱门诊进行随访的初治HIV/AIDS患者1 832例为研究对象。纳入标准:符合《中国艾滋病诊疗指南(2021年版)》诊断标准[1]的初治HIV患者。本研究经柳州市人民医院伦理委员会审核批准(KY2021-013-01),患者均签署知情同意书。排除标准:外院转入患者。

1.2 临床资料 通过门诊随访收集患者的基本信息及临床数据,包括性别、初治年龄、基线体质指数(BMI)、基线CD4+T细胞计数及随访CD4+T细胞计数等指标及每3个月的复查结果,随访10年。

1.3 分组情况 将符合纳入标准的1 832例HIV/AIDS患者,根据初治年龄分为<35岁年龄组(557例)、35～50岁年龄组(675例)、>50岁年龄组(600例)。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入HIV/AIDS患者1 832例作为研究对象,其中男性占比70.5%(1 292/1 832),女性占比29.5%(540/1 832),入组治疗年龄在0～88 岁,其中<35岁占比30.4%(557/1 832),35～50岁占比36.8%(675/1 832),>50岁占比32.8%(600/1 832)。BMI<18.5占比19.82%(363/1 832),BMI介于18.5～25之间者占70.14%(1 285/1 832)、BMI>25占比10.04%(184/1 832)。治疗前CD4+T细胞计数<200 个/μL的占61.4%(1 102/1 796),≥200 个 /μL的占38.6%(694/1 796)。初始HAART方案包含依非韦伦 74.9%(1 373/1 832),不包含依非韦伦 25.1%(459/1 832)。见表1。

2.2 分组比较 3个年龄组患者抗病毒治疗前的基线资料(性别、BMI、治疗前CD4+T细胞计数)差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 GEE统计学模型 经过分析发现,CD4+T淋巴细胞计数变化在时间上具有一定的变化趋势,于是采用GEE模型进行分析。通过GEE统计学模型把各个随访时间点情况纳入分析后,其中GEE模型效应检验结果显示在治疗时间上,HIV患者年龄与CD4+T淋巴细胞计数变化情况差异有统计学意义(2=28.529,P<0.01)。GEE参数估计值结果显示,在启动ART后的随访66个月内,不同年龄组间的CD4+T淋巴细胞计数变化情况差异有统计学意义(P<0.05),在随访66个月之后,不同年龄组间的CD4+T淋巴细胞计数变化情况差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 年龄、随访时间点广义估计方程模型参数估计值

2.4 各随访时间点CD4+T细胞计数情况分析 <35岁年龄组、35～50岁年龄组、>50岁年龄组患者抗病毒治疗时基线CD4+T淋巴细胞计数分别为(205±174)个/μL、(150±147)个/μL、(165±148)个/μL。<35岁年龄组分别与35～50岁年龄组、>50岁年龄组两两比较差异均有统计学意义(P<0.01)。35～50岁年龄组与>50岁年龄组两两比较差异无统计学意义(P>0.05)。3个年龄组的CD4+T淋巴细胞计数情况在抗病毒治疗开始后的前3个月内快速增长,分别达到(313±209)个/μL、(253±181)个/μL、(264±170)个/μL。在ART持续治疗的第3～36个月,3个年龄组的CD4+T淋巴细胞计数情况稳步增长,分别达到(440±221)个/μL、(392±208)个/μL、(350±184)个/μL,并在第72个月时趋于稳定,分别达到(500±237)个/μL、(445±206)个/μL、(416±239)个/μL。见图1。

图1 经ART治疗后CD4+T淋巴细胞计数随时间变化趋势

3 讨论

ART是预防HIV传播的重要措施,可有效抑制HIV病毒复制,促进机体免疫功能重建,降低HIV患者的发病率和病死率[3-4],通过有效的ART可减少HIV的传播,对预防和控制艾滋病传播有重要意义。年龄是影响HIV/AIDS患者抗病毒治疗效果的重要因素之一,研究不同年龄对HIV/AIDS初治患者启动ART后的长期免疫功能恢复效果是否有差异对临床治疗有着重要参考意义。

目前,对于不同年龄对初治HIV/AIDS感染者的免疫功能恢复效果是否存在影响的结论尚无明确定论。相关研究表明高龄是接受ART后CD4+T淋巴细胞计数恢复不良的危险因素[5-7],对比中青年患者而言,老年患者在启动ART后的免疫功能恢复比较缓慢,病死率也会明显增高[8]。一方面是由于机体免疫功能会随着年龄的增长不断弱化,而胸腺是人体主要的免疫功能器官,可以为T淋巴细胞的增殖提供所需的微环境,确保T淋巴细胞良好的增长以及细胞功能的完善,并且对再生CD4+T淋巴细胞起着决定性作用,人体的胸腺组织会随年龄的增长而逐渐萎缩,胸腺的大小与外周血总CD4+T淋巴细胞计数和幼稚性CD4+T淋巴细胞计数呈正相关[9],因此,随着机体年龄增长,胸腺会降低对CD4+T淋巴细胞的输出量,导致免疫功能减弱。此外,有研究认为胸腺移行可能与CD4+T淋巴细胞的恢复有关,并且认为胸腺与年龄增长引起的萎缩可能会影响HIV感染者重建CD4+T淋巴细胞[10]。另一方面原因是老年患者机体的内环境更容易引起异常的免疫激活和衰竭,而且年龄越大,机体对效应T细胞的清除速率明显越快[11]。有学者[12-13]认为年龄会影响患者的免疫功能恢复效果。而有研究[14-15]则认为初治年龄不影响抗病毒治疗后免疫功能恢复。本研究表明初治年龄是影响HIV/AIDS患者ART后免疫功能恢复效果的重要因素,本研究中3个年龄组(<35岁、35～50岁、>50岁)的HIV/AIDS患者经抗病毒治疗10年后,其CD4+T细胞计数较治疗前均明显增加,且年龄越小,其免疫功能恢复效果越好。

有相关研究表明HIV/ARDS患者在启动ART后,CD4+T细胞计数的增长在启动ART后可分成两个变化时间段[16-19],分别为早期快速增长期和增长缓慢期。早期快速增长期大致在启动ART后的前3个月内,其出现的原因主要是由于在启动ART后,抑制了HIV病毒的复制,减少了对CD4+T细胞的攻击,而网状内皮系统内尚存的CD4+T细胞再循环,使CD4+T细胞重新分布。启动ART的3个月后开始进入了CD4+T细胞增长的缓慢期,该时期CD4+T细胞的增长是来源于胸腺、骨髓等部位的少量输出。这与本研究结果基本相同,在启动ART后的3个月内,各年龄组(<35岁年龄组、35～50岁年龄组、>50岁年龄组)的CD4+T淋巴细胞计数分别由基线的(205±174)个/μL、(150±147)个/μL、(165±148)个/μL分别增长到(313±209)个/μL、(253±181)个/μL、(264±170)个/μL。CD4+T细胞<500细胞/μL的增长在有效的ART下可持续至少5年,此后CD4+T细胞处于较稳定的平台期[19],且青少年组在ART后CD4+T细胞平台期水平显著高于中老年组[20],也有部分研究表明CD4+T细胞可持续增加10年以上[21-23]。在本研究中,<35岁年龄组、35～50岁年龄组CD4+T细胞<500个/μL的增长在有效的ART下可持续6年,而>50岁年龄组可达10年。这也表明年龄越大的HIV/AIDS患者在启动ART后,其CD4+T细胞的增长越慢,免疫功能重建速率越慢。此外,经过长期有效的ART后,各HIV/AIDS年龄组总体的免疫功能重建情况均免疫重建良好(CD4≥200 个/μL)并趋于稳定,表明即使年龄较大组(>50岁)通过长期的抗病毒治疗,依然可以达到较好的免疫功能重建,但较年轻组恢复较差。同时,<35岁年龄组、35～50岁年龄组经过长达10年的ART后CD4+T细胞可恢复至正常水平(CD4≥500个/μL)。其中,35～50岁年龄组在启动ART初的第18个月内CD4+T细胞计数恢复情况基本同>50岁年龄组,在第18～78个月期间CD4+T细胞计数恢复情况逐趋于向<35岁年龄组,在第78个月之后其免疫功能恢复情况基本与<35岁年龄组一致。这表明尽早启动ART并长期维持治疗对年龄在35～50岁的HIV/AIDS患者免疫功能恢复颇为重要。

综上所述,在启动ART后的前66个月,不同年龄组HIV/AIDS患者的免疫功能重建存在差异,年龄越小,启动ART后免疫功能恢复效果越好,在经过长期有效的ART后,各组均可达到较好的免疫功能恢复状态并维持稳定。对于初治年龄>50岁的HIV/AIDS患者需重点关注,及时评估免疫功能恢复效果。同时本研究为单中心研究,结果可能存在偏移;此外,CD4+T细胞计数作为反应免疫功能的一个指标,来评估免疫功能恢复情况可能存在偏差,需考虑纳入其他免疫指标进一步验证。

利益相关声明:本文无利益冲突。

作者贡献说明:何松华、莫炳东:论文设计,协助数据分析,论文书写。罗科瑜、覃湘松:主要负责数据收集。张鹏:指导论文设计、论文书写,协助数据分析,通讯联络。蒋忠胜:主要负责数据分析,指导论文设计、论文书写。