刘盛芳， 李良平，2

1 电子科技大学医学院， 成都 610000； 2 四川省人民医院消化内科， 成都 610000

肝癌发病率在全球范围内不断增长。据估计，到2025年，每年将有超过100万肝癌新发病例［1］。随着肝炎疫苗的计划免疫普及，干扰素及直接抗病毒药物的应用，HBV和HCV感染者进展为肝癌的风险降低［2］。近年来，HBV相关肝细胞癌（HBV-HCC）和HCV相关肝细胞癌（HCV-HCC）发病率逐渐下降，而非HBV和非HCV感染相关肝细胞癌（NBNC-HCC）患者占比显示出增长趋势［3-4］。

NBNC-HCC是肝炎病毒标志物阴性的肝癌患者，NBNC-HCC的背景肝病差异很大，包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病（ALD）、自身免疫性肝病等。流行病学研究［5］表明，代谢综合征、糖尿病和肥胖、非酒精性脂肪肝等均可能是肝癌发生的高危因素。而NBNC-HCC常合并高血压、糖尿病、高脂血症、NAFLD等代谢危险因素［6-9］。2017年韩国的一项回顾性分析［10］显示，在排除肝炎病毒、自身免疫性肝病及ALD相关肝癌组，80.6%肝癌患者合并有代谢危险因素（糖尿病、肥胖、高血压和/或血脂异常）。随着肝炎病毒感染得到控制，合并代谢危险因素人群逐年增加，NBNC-HCC患者在肝癌中占比可能发生变化。本研究将关注NBNC-HCC患者发病情况，分析NBNC-HCC患者的临床病理特征，并重点关注代谢危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2011年1月—2021年12月四川省人民医院HCC患者3 090例。根据HBsAg和HCV抗体（HCVAb）监测结果，分为病毒组（HBsAg和/或HCVAb阳性）和非病毒组（HBsAg和HCVAb均阴性），即肝炎病毒相关HCC组和NBNC-HCC组。病毒组与非病毒组根据本院肝癌初次诊断的时间分别分为2个队列，第一个5.5年期（2011年1月—2016年6月）和第二个5.5年期（2016年7月—2021年12月）。NBNC-HCC根据背景肝病以及合并代谢危险因素情况，分为代谢异常HCC组、ALD相关HCC组和其他HCC组。代谢异常HCC组仅存在肝癌代谢危险因素，该组病例需要存在以下特征之一：（1）超重/肥胖（BMI＞23 kg/m²）；（2）2型糖尿病［11］；（3）代谢紊乱的证据，符合下列2项标准：糖尿病前期、高血压［12-13］。ALD：有长期饮酒史，一般超过5年，折合乙醇量男性≥40 g/d、女性≥20 g/d，或既往诊断为ALD［14］。其他HCC组患者是除代谢异常HCC、ALD相关HCC之外的患者。

纳入标准：（1）符合《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》［15］中肝癌诊断标准。（2）肝切除术或肝穿刺术，术后病理符合HCC。（3）初治患者，即所有患者在本院就诊前未接受过任何形式的抗肿瘤治疗。排除标准：合并HCC外的第二种原发肿瘤者。

1.3 统计学方法 使用SPSS 26.0软件对所有的数据进行统计分析。计量资料以M（P25～P75）表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，三组间比较采用Kruskal-WallisH检验；计数资料比较采用χ2检验。NBNC-HCC在HCC中占比变化趋势采用趋势χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NBNC-HCC在HCC中占比变化 NBNCHCC在HCC中占比总体呈上升趋势，从2011年13.7%增加到2021年20.1%（χ2=5.529，P=0.019）。2019年NBNC-HCC在HCC占比最高，达23.9%，2011年最低为13.7%（图1）。

图1 2011—2021年NBNC-HCC在HCC中占比变化Figure 1 Annual change in the proportion of NBNCHCC in HCC from 2011 to 2021

2.2 肝炎病毒相关HCC和NBNC-HCC临床特征比较 3 090例HCC患者中618例（20%）为NBNCHCC。肝炎病毒相关HCC和NBNC-HCC组间比较，年龄、性别、BMI、糖尿病发生率、高血压发生率、空腹血糖、PLT、AST、ALT、TBil、Alb、ALBI分级、AFP分级、肿瘤数量、肝硬化发生率、FIB-4指数、CNLC分期上差异均有统计学意义（P值均＜0.05）（表1）。

表1 肝炎病毒相关HCC和NBNC-HCC临床特征比较Table 1 Comparison of clinical features of hepatitis virus-associated HCC and NBNC-HCC

2.3 肝炎病毒相关HCC和NBNC-HCC病理特征比较 在3 090例患者中1 148患者接受了肝切除术，918例（80.0%）为肝炎病毒相关HCC，230（20.0%）例NBNC-HCC。两组间比较，分化程度和血管侵犯均存在统计学差异（P值均＜0.05），其中NBNC-HCC组的血管侵犯发生率更低（表2）。

表2 肝炎病毒相关HCC和NBNC-HCC病理特征比较Table 2 Comparison of pathological features of hepatitis virus-associated HCC and NBNC-HCC

2.4 肝炎病毒相关HCC患者在不同时间段的临床特征比较 不同时间段的肝炎病毒相关HCC患者在年龄、BMI、糖尿病发生率、高血压发生率、空腹血糖、AST、ALT、ALBI分级、AFP分级、肿瘤直径、肝硬化发生率、FIB-4指数、Child分级、CNLC分期方面差异均有统计学意义（P值均＜0.05）（表3）。

表3 肝炎病毒相关HCC患者在不同时间段的临床特征比较Table 3 Comparison of clinical characteristics of patients with hepatitis virus-associated hepatocellular carcinoma at different periods

2.5 NBNC-HCC患者不同时间段临床特征比较不同时间段的NBNC-HCC患者在BMI、空腹血糖、AST、肿瘤直径、肝硬化发生率、FIB-4指数、CNLC分期方面差异均有统计学意义（P值均＜0.05）（表4）。

表4 NBNC-HCC患者在不同时间段的临床特征比较Table 4 Comparison of clinical characteristics of patients with non-B， non-C hepatocellular carcinoma at different periods

2.6 代谢异常HCC组、ALD相关HCC组和其他HCC组临床特征比较 在NBNC-HCC患者中，289例（46.8%）患者仅存在代谢相关危险因素，174例（28.2%）患有与ALD相关的肝癌，除上述两种肝癌之外的其他HCC组患者155例（25.0%）。3组年龄、性别、BMI、糖尿病、高血压、空腹血糖、PLT、AST、TBil、Alb、Cr、ALBI、肿瘤直径、肝硬化、FIB-4、Child分级、CNLC分期差异均有统计学意义（P值均＜0.05）。代谢异常HCC组与ALD相关HCC组比较，两组性别、BMI、糖尿病、高血压、PLT、AST、TBil、Alb、ALBI分级、肝硬化、FIB-4、Child分级、CNLC分期差异均具有统计学意义（P值均＜0.05）。代谢异常HCC组与其他HCC组比较，两组BMI、糖尿病、高血压、空腹血糖、AST、Alb、Cr、Child分级差异均具有统计学意义（P值均＜0.05）。ALD相关HCC组与其他HCC组比较，两组性别、BMI、糖尿病、高血压、空腹血糖、PLT、TBil、Cr、肿瘤直径、肝硬化、FIB-4、Child分级、CNLC分期差异均具有统计学意义（P值均＜0.05）（表5）。

表5 代谢异常HCC组、ALD相关HCC组和其他HCC组临床特征比较Table 5 Comparison of clinical characteristics of metabolic abnormal liver cancer group， ALD-HCC group and other liver cancer groups

2.7 代谢异常HCC组、ALD相关HCC组和其他HCC组病理特征比较 在618例NBNC-HCC患者中230患者接受了肝切除术，其中112例（49.3%）在代谢异常HCC组，51例（22.9%）在ALD相关HCC组，67例（27.8%）在其他HCC组。3组卫星病灶占比差异有统计学意义（P＜0.05）；进一步两两比较显示，与其他HCC组相比，代谢异常HCC组患者卫星病灶占比更低（P＜0.05）（表6）。

天津市《关于进一步加强本市孤儿保障工作的意见》指出，“人力资源和社会保障部门要进一步落实孤儿成年后就业扶持政策，提供针对性服务和就业援助，促进和保障有劳动能力的孤儿成年后就业工作。对具备劳动能力的正常孤儿，应按规定纳入就业援助重点对象，落实相关就业政策，免费提供就业培训和指导。”

表6 代谢异常HCC组、ALD-HCC组和其他HCC组病理特征比较Table 6 Comparison of pathological characteristics of metabolically abnormal liver cancer group， ALD-HCC group and other liver cancer groups

3 讨论

NBNC-HCC是肝炎标志物阴性的肝癌，NBNCHCC的背景肝病差异很大，包括NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎、ALD、自身免疫性肝病等。NBNC-HCC的增长主要归因于NAFLD［18-19］。大部分NAFLD患者同时合并代谢综合征，NAFLD与代谢综合征的组分具有密切的双向关联，两者联合作用增大患肝癌的风险［20］。

本研究结果显示NBNC-HCC在肝癌中占比显示出增长趋势。这与既往研究结果相似，欧美发达地区、韩国、日本、印度和我国台湾地区均观察到NBNC-HCC在肝癌中占比上升［6，9，21］。这也解释了为何有效疫苗计划的实施和强效抗病毒治疗后，病毒性肝炎的患病率已显著降低，但终末期肝病（例如肝硬化和肝癌）仍然持续上升，主要是由于NAFLD发病增加带来的NBNC-HCC的增长［18，22］。但本研究中无病理、影像及超声证据提供脂肪肝证据，无法诊断NAFLD。

本研究还观察到，与肝炎病毒相关HCC患者相比，NBNC-HCC患者的年龄更大，糖尿病、高血压的发生率明显更高，更容易合并肥胖/超重等代谢相关危险因素。既往日本的一项横断面回顾性研究［7］也发现，与HBV-HCC相比，NBNC-HCC患者高血压、糖尿病占比更高，而且BMI＞25 kg/m2的比例较高（P＜0.01）。与HCV-HCC相比，NBNC-HCC患者糖尿病发生率高，且BMI＞25 kg/m2的比例较高（P＜0.01）。

与肝炎病毒相关HCC患者相比，NBNC-HCC患者AST、ALT、TBil、ALBI评分相对更低，Alb更高，总体上NBNC-HCC患者肝功能较好。NBNC-HCC患者FIB-4指数相对更低，肝硬化的占比更小。可能是因为肝炎病毒相关HCC患者长期存在肝炎病毒的慢性感染，更容易发生进展性肝纤维化，导致慢性肝炎、肝硬化及相关并发症和肝癌［23］。另一方面从病理特征上比较，NBNC-HCC发生血管侵犯及卫星病灶相对较少，这一点可以解释NBNC-HCC患者CNLC分期相对更好。综上所述，NBNC-HCC无病毒感染，诊断肝癌时肝功能、肝癌分期、病理特征相对更好，可能比肝炎病毒相关性HCC患者预后更好。但需要前瞻性研究进一步评估肝炎病毒相关HCC和NBNC-HCC患者预后。

在肝炎病毒相关HCC组中，与2011年1月—2016年6月组患者相比，2016年7月—2021年12月组的患者年龄明显更大，BMI更高，糖尿病、高血压的发生率也较高。在肝炎病毒相关HCC中合并代谢危险因素的患者较前有增加趋势。而肝炎病毒和代谢危险因素可能协同作用导致肝脏相关事件的风险增加［24-25］。我国台湾地区的一项研究［26］发现，与没有代谢危险因素的HBV或HCV携带者相比，同时伴有肥胖和糖尿病的HBV或HCV携带者发生HCC的风险增加了100倍以上。因此，这些代谢危险因素很可能增加肝炎病毒感染者肝癌发生风险，需引起警惕。与2011年1月—2016年6月相比，2016年7月—2021年12月的NBNC-HCC患者的BMI、空腹血糖值明显更高。临床工作中可考虑将肥胖、糖尿病、高血压等代谢危险因素纳入常规的监测和筛查，发现代谢问题同时合并肝功能异常，需考虑到肝癌的高风险，无论是否合并肝炎病毒感染，在代谢异常HCC组、ALD相关HCC组和其他HCC组经影像学或超声检查存在肝硬化的患者占比分别为38.1%、59.2%和40.0%，代谢异常HCC患者的肝硬化患病率及FIB-4指数明显较低。虽然影像学检查判断肝硬化存在一定偏差，可能包括更多没有肝硬化的患者。但是根据影像学或超声检查，可以知道，尤其是在代谢异常的HCC组，肝癌可以在非肝硬化患者中发展，可能在肝纤维化早期直接进展至肝癌［27-29］。

在其他HCC组中，有部分患者合并有肥胖、2型糖尿病、高血压等代谢问题，在病情发展过程中没有发现NASH、ALD、肝硬化而导致疾病进展。另一方面部分HBV感染者可能为隐性HBV感染，并未引起重视。我国香港地区的一项研究［30］发现，约70%HBsAg阴性的肝癌患者中检测到HBV DNA。所以抗-HBc阳性的患者，应考虑进行HBV DNA等检测并综合分析，以发现潜在的隐性HBV感染。

此外，本研究有一些局限性。首先，本研究为回顾性研究时间跨度长，所以存在部分代谢相关指标的数据缺失，如稳态模型评估-胰岛素抵抗指数、血脂谱或腰围等，无病理、影像及超声证据提供脂肪肝证据，无法诊断代谢相关脂肪性肝病。其次，单中心研究，需要多中心研究来进一步确认本研究结果。同时，在本研究中无法评估隐性HBV感染，因为HBV DNA未在HBsAg阴性的肝癌患者中进行常规检测。

综上所述，本研究显示NBNC-HCC在HCC中占比呈上升趋势，NBNC-HCC更易合并肥胖、糖尿病和高血压等代谢危险因素。NBNC-HCC患者发生血管侵犯较少，推测其预后可能优于肝炎病毒相关性HCC患者。代谢异常肝癌组肝硬化患者占比及FIB-4指数较低，可能在无肝硬化时或者肝纤维化早期发生肝癌。

伦理学声明：本研究方案于2022年11月28日经由四川省人民医院医学伦理委员会批准，批号：伦审（研）2022年第446号。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：刘盛芳负责研究数据的获取分析，解释过程并撰写文章；李良平负责研究设计，修改文章关键内容。