庄辉

北京大学医学部病原生物学系和感染病中心， 北京 100191

2022年2月发布的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》［1］，其推荐意见5是：“对于随访1年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定且未经治疗的不确定期慢性乙型肝炎患者，建议抗病毒治疗”。但是，在我国2022年12月发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》［2］（简称中国2022年版指南）中，对不确定期HBV感染者未提出推荐意见，只在文中提及“这部分患者疾病进展风险相对较高，因而可能也需要抗病毒治疗”。

1 不确定期慢性乙型肝炎客观存在

2008年印度Kumar等［3］最早报告存在不属于慢性HBV感染自然史4个期的患者，在ALT持续正常的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中占40%；在ALT持续正常的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者中占55%。2014年美国Hsu等［4］正式提出“不确定期慢性HBV感染”一词并报告，该期患者在慢性HBV感染中占33%～37%。2017年欧洲肝病学会（EASL）在“慢性HBV感染管理临床实践指南”［5］中，描述了不确定期慢性HBV感染；2021年北美洲肝病专家组发布的“美国HBV感染管理治疗流程：2021年更新”［6］，也有关于不确定期慢性HBV感染的叙述。2022年Choi等［7］将不确定期写入慢性乙型肝炎治疗流程图。2023年Dusheiko等［8］将不确定期列为慢性HBV感染自然史的一个期。据国内外报道，在慢性HBV感染者中，不确定期患者占27.8%～59.5%［9-15］（表1）。也有将不确定期称为灰区（gray zone）［9，12-14］。

2 不确定期慢性HBV感染者有显著肝脏病理学改变的比例较高

中国2022年版指南的推荐意见10提出，对于血清HBV DNA阳性，ALT持续异常（大于最高值上限），且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗［2］。因此，如按该指南分期，HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎（既往分别称免疫清除期和再活动期）患者均应接受抗病毒治疗，不存在不确定期患者。但是，在HBeAg阳性和阴性慢性HBV感染（既往分别称免疫耐受期和免疫控制期）患者中，仍有不确定期（图1）。经肝活检证明，在这些不确定期患者中，有显著坏死炎症者占29.2%～84.4%；有显著肝纤维化者占34.0%～73.3%；有显著坏死炎症和/或显著肝纤维化者占49.7%～91.1%［12-13，16］（表2），表明多数不确定期患者符合中国2022年版指南推荐的抗病毒治疗标准。

图1 中国2022年版指南推荐的慢性HBV感染自然史4期及不确定期Figure 1 The natural history of chronic HBV infection recommended in the 2022 Chinese guidelines， including four phases and the indeterminate phase

表2 HBeAg阳性和阴性慢性HBV感染期的不确定期患者肝组织病理学Table 2 Liver histopathology of indeterminate-phase patients with HBeAg-positive and HBeAg-negative chronic HBV infection

3 不确定期患者发生肝细胞癌（HCC）的风险较高

Choi等［17］对3 572例未治疗的非活动期（HBV DNA＜2 000 IU/mL，ALT＜ULN）和900例未治疗的不确定期（HBV DNA≥2 000 IU/mL，ALT＜ULN）患者中位随访8.9年，最长10年，不确定期患者估计的HCC发病率为0.96/100人年，非活动期患者为0.41/100人年，前者显著高于后者（P＜0.001）。对273例未治疗的不确定期和治疗的免疫活动期（HBV DNA≥2 000 IU/mL，ALT≥2×ULN）患者进行倾向计分配对分析，未治疗的不确定期患者发生HCC、死亡和肝移植风险比率（hazard ratio，HR）分别为1.76和2.14，显著高于治疗的免疫活动期患者（P=0.049和P=0.03）。

韩国Kim等［18］分析6 949例无肝硬化、初治、ALT＜2×ULN至少1年患者的历史队列（2 029例HBV DNA＞6 log10IU/mL），其中HBeAg阳性2 081例，HBeAg阴性4 868例，中位随访时间为8年，多因素Cox回归分析表明，HBeAg阳性患者中，基线HBV DNA为6～7 log10IU/mL患者的HCC风险最高（调整的HR为4.98，P＜0.001），HBV DNA＞8 log10IU/mL患者最低（调整的HR为0.90）。分析各年龄组患者结果表明，HBV DNA为6～7 log10IU/mL和4～6 log10IU/mL的患者发生HCC风险高于HBV DNA＞8 log10IU/mL患者；HBeAg阴性患者中，HBV DNA＞5 log10IU/mL和4～5 log10IU/mL患者发生HCC风险高于HBV DNA＜3 log10IU/mL患者，表明HBeAg阳性和阴性HBV感染期（既往分别称免疫耐受期和免疫控制期）的不确定期患者发生HCC风险较高（P＜0.001）（图2）。

图2 HBeAg阳性和阴性HBV感染期患者累积HCC发病率［18］Figure 2 Cumulative HCC incidence rates in patients with HBeAg-positive and HBeAg-negative HBV infection［18］

美国、新加坡和中国台湾地区联合研究［11］报道，对1 303例基线为不确定期和1 370非活动期慢性HBV感染者随访10年，前者的HCC累积发生率（2.7%）较后者（0.6%）高至4.5倍。其中686例随访10年仍为不确定期患者的HCC累积发生率为4.6%；857例在随访10年仍为非活动期患者的HCC累积发生率为0.5%，前者较后者高至9.2倍。多变量分析表明，随访10年维持在不确定期、年龄≥40岁和≥45岁慢性乙型肝炎患者累计发生HCC风险，较年龄＜40岁和＜45岁患者分别高9.06倍和18.40倍。因此，对40岁及以上不确定期慢性乙型肝炎患者更应考虑抗病毒治疗。

4 对不确定期患者抗病毒治疗可显著降低HCC发病率

Teng等［19］应用3 527例慢性HBV感染者的REVEAL-HBV队列，建立了预测HCC的评分系统，并对按2015年版亚太肝病学会乙型肝炎管理临床实践指南［20］定为不确定期（ALT＜80 U/L或HBV DNA＜2 000 IU/mL）的749例患者进行了分析，其中135例为HCC高风险（计分≥8），按模型推算，在高风险组中，接受抗病毒治疗患者的HCC年发病率为0，未接受抗病毒治疗患者为1.96%，两者有显著差异（P=0.005）（图3）。最近，Huang等[21]报道美国、欧洲和亚洲14个中心的研究结果，接受抗病毒治疗的不确定期患者10年HCC累积发生率为4%，显著低于未治疗组(15%)。

图3 接受抗病毒治疗与否的不确定期慢性乙型肝炎患者的HCC累积发病率［19］Figure 3 Cumulative HCC incidence rates in indeterminate-phase patients with chronic hepatitis B based on whether they receive antiviral treatment or not［19］

5 小结

不确定期慢性HBV感染者的肝脏有显著坏死炎症和纤维化的比例较高，发生HBV相关的HCC风险较高，抗病毒治疗可显著降低HCC发病率。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。