丁燕,岳玲,王静华,郭茜,严峰,肖世富,洪波*,李冠军

1. 上海交通大学附属精神卫生中心老年精神科,上海 200030;上海交通大学阿尔茨海默病诊治中心,上海 200030; 2. 上海市闵行区精神卫生中心,上海 201112

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)不仅有认知缺损、社会生活功能减退,且都伴有不同程度的精神行为症状(behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD),如焦虑、抑郁、幻觉、妄想以及攻击行为等。有研究显示,超过90%的AD患者会经历BPSD中的至少1项症状[1]。BPSD首选非药物治疗,如改变环境、放松、作业治疗等,促认知药物如胆碱酯酶抑制剂、 NMDA(n-methyl-d-aspartic acid)受体拮抗剂对BPSD有益。严重的BPSD治疗困难,抗精神病药物的使用会受到扩大适应证用药,并且面对老年人躯体基础疾病增加患者死亡率等一系列风险,因此治疗方案的选择对患者十分重要[2]。

重复经颅磁刺激(repetitivetranscranial magnetic stimulation,rTMS)已应用于较多神经精神疾病[3],在改善AD认知功能方面亦取得初步的效果[4]。rTMS是一种无创的脑刺激技术[5],通过在头皮特定部位上放一绝缘线圈,当线圈中通过电流时会产生磁场,磁场可透过头皮和颅骨进入皮质表层,产生感应电流,改变神经细胞的功能。研究显示[6]施以高频刺激可能升高局部代谢水平及脑血流,而在低频刺激时则下降。如果选择rTMS治疗BPSD,首先应考虑治疗部位。Nowrangi等[7]根据症状特点以及所对应的脑区将BPSD分为情感症状群以抑郁、焦虑为主;精神病症状群:以幻觉、妄想为主;行为症状群:以激越、易激惹为主以及欣快、脱抑制症状群。研究者进一步分析发现, AD患者的抑郁、激越、淡漠相关脑结构区域之间有广泛重叠,其重叠的核心是前额叶。高之旭等[8]提出AD患者出现的激越、抑郁、焦虑、妄想等BPSD症状与额叶低代谢相关;曹秋云[9]等研究发现,前额叶、顶叶与枕叶交界处和颞叶下回等特定脑区的功能障碍也会出现BPSD,且左侧更为显著。

基于以上的神经影像研究,本课题以高频rTMS刺激左前额叶背外侧(DLPFC)作为干预手段、以伪刺激作为对照,以随机双盲对照试验探索rTMS对伴有BPSD的AD患者经过持续4周的rTMS治疗的安全性和疗效。

1 资料与方法

1.1研究对象上海市精神卫生中心老年精神科在2020年4月至2022年1月期间住院的AD患者。

入组标准:(1) 符合 ICD-10诊断标准的AD; (2)年龄 60～85岁的老年患者,男女不限; (3) 简明精神状况量表(MMSE):2～24分;临床痴呆评定量表(CDR):1～3分;Hachinski 缺血指数量表(HIS)≤4分;痴呆病理行为评定量表(BEHAVE-AD)≥8分; (4)签署本研究知情同意书。

排除标准:(1)严重心、肝、肾等躯体疾病史; (2)癫痫发作史; (3)脑器质性疾病史,脑外伤或者头部手术史; (4)头颅内置有金属异物、植入心脏起搏器者和人工耳蜗的患者; (5)长期嗜酒、吸毒、滥用精神性药物史; (6)最近1月内电抽搐治疗者; (7)不能配合完成神经心理测验者。

本研究经过上海市精神卫生中心伦理委员会审核批准(批准文号:2019-20)。

1.2研究方法本研究采用随机、双盲、伪刺激对照的临床试验设计,2020年4月至2022年1月在上海市精神卫生中心老年科住院符合ICD-10诊断标准的AD患者67例,按照入组和排标准进行筛选。其中45例AD患者筛选成功,采用随机数字表法分为真刺激组和伪刺激组,并进入rTMS干预。最终完成干预的AD患者28例(真刺激组13例,伪刺激组15例),均进行基线和4周干预后的临床评估。

1.2.1 分组及盲法 本项目采用随机、双盲、伪刺激对照的临床试验设计。

(1) 隐蔽分组:采用随机数字表法。指定A组为实验组 (10Hz 治疗组)或B组为对照组 (伪刺激组),并记录在案。符合入组条件患者,根据编号随机进入A组或B组。

(2) 双盲:临床实验者、评定者及受试者均不了解自己的rTMS治疗分组情况 (仅有rTMS刺激治疗者了解被试的分组情况)。

1.2.2 rTMS干预参数 (1) 真刺激组干预方法:刺激部位—左侧DLPFC,即Brodmann分区之BA9、 46区,放置于体表F3导联(根据10-20系统)。刺激强度—起始治疗为运动阈值的80%,在治疗期间被试耐受后提高至90%。刺激序列—高频刺激频率20 Hz,每串连续刺激2 s,休息25 s,每次刺激50串,每次治疗共计2 000次刺激。疗程—每天治疗1次,持续约22 min左右,疗程:4周,1次/d,每次20 min。

(2) 伪刺激组干预方法:治疗方案的实施与真刺激方案一致,治疗时,将刺激磁头180度翻转。

1.2.3 药物治疗及临床评估 真刺激组和伪刺激组患者均给予常规药物治疗,在基线期和4周干预结束后分别进行安全性和有效性评估。安全性评价包括:副作用量表(TESS)、不良事件记录。有效性评价包括: (1)认知功能评价(MMSE); (2)整体评价(CGI); (3)日常生活能力评价(ADL); (4)精神行为评价(NPI、 BEHAVE-AD); (5)情绪症状评价(CSDD、 CMAI)。

1.3疗效指标(1)主要疗效指标: NPI、 BEHAVE-AD、 CSDD、 CMAI治疗前后的评分变化; (2)次要疗效指标: MMSE、 ADL治疗前后的评分变化。

1.4统计学分析采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。对基线期一般人口学资料及神经心理评估结果进行2组间比较,计量资料采用独立样本t检验,计数资料采用X2检验。2组患者干预前后量表的减分情况采用独立样本t检验。对2组患者的抗精神病药物治疗统一换算为喹硫平当量,对2组患者治疗前后的抗精神病药物日剂量及日剂量增量进行独立样本t检验。P<0.05为差异存在统计学意义。

1.5研究流程图

图1 研究流程图

2 结果

2.1一般人口学资料分析入组rTMS真刺激组和伪刺激组的患者在基线期的年龄、性别、受教育年限的差异均无统计学意义(p>0.05)。临床评估方面, 2组患者在基线的MMSE、 CDR、 ADL、 NPI、 BEHAVE-AD、 CSDD、 CMAI评分差异均无统计学意义(p>0.05),见表。

表 真刺激组和伪刺激组一般人口学资料及基线量表分数

2.2主要疗效指标结果分析干预后真刺激组和伪刺激组的NPI、 CSDD、 BEHAVE-AD、 CMAI评分均降低,表明2组的干预对改善BPSD症状均有效。但真刺激组NPI、 BEHAVE-AD、 CMAI的减分高于伪刺激组,差异均存在统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 干预前后2组之间精神行为症状量表减分情况比较

进一步比较发现,真刺激组的NPI妄想、激越、情绪不稳、异常行为4个因子减分大于伪刺激组,差异有统计学意义(P<0.05),见图2。

图2 2组之间干预前后NPI量表各因子减分情况比较

2.3抗精神病药物使用比较分析用限定日剂量DDD(defined daily doses, DDD)法将2组的基线和干预后抗精神病药物日剂量进行等价换算(统一换算为喹硫平当量),并进行比较。结果显示,完成rTMS的2组患者在基线期和干预后2组间的抗精神病药物日剂量的差异均无统计学意义(p>0.05)。但真刺激组抗精神病药物日剂量增量低于伪刺激组,差异存在统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 真刺激组和伪刺激组抗精神病药物使用情况

2.42组被试的不良事件发生情况研究中真刺激组发生3例不良事件,分别为短暂的头皮发紧2例和轻度头痛1例。伪刺激组发生2例不良事件,分别为短暂的头皮发紧1例和面部肌肉收缩感1例。2组患者均能耐受,不良反应发生率无统计学差异,均无严重不良事件发生。

3 讨论

近年来,有较多的研究显示, rTMS可以改善AD患者的认知功能,但对BPSD症状的研究较少,干预的部位和频率有所不同,结果也不一致。国内Zhang 等人[10]和Wu 等人[11]的两项RCT研究分别以高频(10Hz和20Hz)rTMS频率刺激左侧前额叶背外侧皮质(DLPFC)+左侧外侧颞叶和左侧DLPFC,结果提示NPI和BEHAVE-AD量表结果分别有改善。Ahmed 等人[12]的RCT研究以高频(20Hz)rTMS刺激双侧DLPFC,使AD患者的抑郁量表分数有改善。Nguyen 等人[13]以高频(10Hz)的rTMS刺激双侧DLPFC、 Broca 和 Wernicke区、双侧顶叶联合皮质,结果显示淡漠量表分数有改善。本RCT研究基于国内外对AD患者BPSD症状的功能影像研究结果,着眼于危害最为严重的激越行为症状群,选择了以高频rTMS刺激左侧DLPFC,经过为期4周治疗,真刺激组NPI、 BEHAVE-AD、 CMAI的减分均显著高于伪刺激组,表明高频rTMS刺激左侧DLPFC可以改善AD患者的BPSD症状。另外,真刺激组的NPI量表的妄想、激越、情绪不稳、异常行为4个因子减分显著高于伪刺激组,表明高频rTMS刺激左侧DLPFC主要改善了AD患者激越、易激惹的行为症状群和以妄想为主的精神病症状群。

抗精神病药物治疗BPSD一直是一个存在争议的话题。早在2005年美国FDA曾发布警告,指出非典型抗精神病药增加痴呆患者死亡风险约1.5～1.7倍,同期荟萃分析还显示利培酮和奥氮平会增加痴呆患者心脑血管事件[14]。2015年3月JAMA Psychiatry在线发表了1项研究,提示抗精神病药引起痴呆患者死亡风险可能被低估,该项研究纳入46,008例曾服用氟哌啶醇、奥氮平、利培酮、喹硫平等精神药物的患者,与未服药组相比,氟哌啶醇的死亡风险高达3.8倍,新型抗精神病药物的风险在2.0～3.7倍[15]。然而,在实际临床工作中,面对严重的BPSD,在非药物治疗和促认知药物治疗无效的情况下,抗精神病药物的使用仍普遍存在。本研究中发现, 2组间的抗精神病药物日剂量的差异无统计学意义,但真刺激组抗精神病药物日剂量增量低于伪刺激组,差异有统计学意义,表明联合高频rTMS治疗可以减少抗精神病药物的使用,从而使患者减少了使用抗精神病药物所带来的风险。

本次研究的不足在于样本量较小、仅使用了神经心理量表评估患者的BPSD症状、缺乏长期疗效随访等。因此,拟在下一步研究计划中扩大样本量、增加功能影像及其他生物标志物、增加长期疗效随访,以进一步验证rTMS对BPSD的治疗作用。

综上所述,通过RCT研究验证了联合左前额叶高频rTMS比单用精神科药物能更好地控制AD患者的妄想、激越、情绪不稳、异常行为等BPSD症状,明显降低AD患者抗精神病药物的使用增量,使患者进一步获益,且高频rTMS治疗AD患者具有良好的安全性及耐受性。因此,左前额叶高频rTMS可能可以改善阿尔茨海默病患者精神行为症状,而且是一种安全有效的治疗方法。